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1、现代非甾体抗炎药 NSAIDs 之王 塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛 10301030002陈硕 NSAIDs家族百年历程 挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题 平均每月开具100万份塞来昔布处方 平均每月有150 000余名患者开始服用塞来昔布 1960 1998年 2006年 全球第一个选择性COX 2抑制剂 塞来昔布获FDA批准在美国上市 上百种NSAIDs类药物纷纷面世 包括布洛芬 萘普生 萘丁美酮等 消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题 世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生 塞来昔布获SFDA批准在中国上市 成功克隆环氧酶COX 1的同工酶COX
2、 2 NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛 1 镇痛但无抗炎作用 镇痛但无抗炎作用 抗炎 镇痛 NSAIDs 除对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 NSAIDs家族最新座次 COX 2抑制剂于99年后应用于临床 2005年4月7日美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物 NSAIDs 的一系列重要变更信息 环氧化酶 2 COX 2 的发现 假说 COX存在两种异构体Needleman 1990基础性环氧化酶 COX 1 维持正常生理功能 诱导性环氧化酶 COX 2 引起炎症 克隆出诱导型COX COX 2 Xieetal 1991 Kujubuetal 1991
3、O Banionetal 1992 Hla 1992用X线衍射获得COX 1和COX 2结构Picotetal1994 Kurumbailetal1996确定COX 1和COX 2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX 2特异性抑制剂西乐葆 塞来昔布 选择性COX 2非甾体抗炎药家族的历史回顾 1998年 根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX 2抑制剂相继诞生了塞来昔布 辉瑞公司的西乐葆 我们的主角 罗非昔布 默沙东公司的万络 故去的基友 帕瑞昔布 辉瑞公司的特耐 忠实的兄弟 2004年9月 因患者服用环氧化酶COX 2抑制剂万络导致心血管疾病 默沙东公司宣布
4、在全球范围内撤回 万络 1998年生于美国 从小由FDA大叔带大 2000年和SFDA小哥相识 从此结下不解之缘 治疗疼痛的不同机制示意图 阿片类药物 扬汤止沸 COX 2抑制剂 西乐葆 釜底抽薪 阻止疼痛的神经传导 消除导致疼痛的炎症因子 但是2000年以后的几年里 严谨的FDA大叔根据好多童鞋的心血管不良反应 发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查 优等生塞来昔布也不例外 但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒 心血管安全性 西乐葆vs传统NSAIDs 1 26 0 57 2 80 0 86 0 59 1 26 0 81 0 49 1 35 0 88 0 43 1 82 1 11
5、0 41 3 01 vs 安慰剂 vs NSAID vs 萘普生 vs 双氯芬酸 vs 布洛芬 0 1 1 0 10 0 利于塞来昔布 利于对照组 0 3 3 0 相对风险 95 CI 心源性猝死 心梗 卒中 塞来昔布vs 安慰剂 NSAIDs合用或单用 塞来昔布每日剂量 200mg 随机对照试验的心血管安全性研究结论 与以下相比 使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高NSAIDs合用单用萘普生 双氯芬酸 或布洛芬 国际专家对 患者转用传统NSAIDs 的看法 一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性良好 从而开始转向服用传统NSAIDs 但是 这种做法需要有证据去支持 然而 在心血
6、管安全性上 这些药物缺乏随机 对照的临床研究 这些研究是必须要做的 Dr FrankRuschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任 FDA 其他NSAIDs的心血管安全性是未知的 由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究 这些药物是否存在心血管风险是未知的 FDA有关一项COX 2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明 2004年12月17日 由于该试验显示萘普生的心血管风险 随后 12月20日FDA建议患者 不可服用萘普生超过推荐剂量220mgbid 除非医生有明确指导 患者不能连续服用该药10日以上 躺枪 FDA基于ADAPT试验对 萘普生 的限制 2004年12月20日 FDA对萘普生的声明
7、 0 2 0 4 0 6 0 8 0 布洛芬800mgtid N 1985 患者比例 新发高血压 高血压加重 中枢或外周水肿 西乐葆400mgbid N 3987 布洛芬800mgtid N 1985 西乐葆400mgbid N 3987 2 7 4 2 4 1 6 2 P 0 05西乐葆vs布洛芬 15项前瞻性研究的荟萃分析 White研究 Whiteetal TheAmericanJournalofCardiology 2002 89 425 430 0 0 5 1 0 1 5 2 0 西乐葆 N 18 908 因CHF 充血性心力衰竭 入院的相对风险 非选择性NSAIDs N 11 60
8、6 未用NSAIDs N 100 000 罗非昔布 N 14 583 1 0 对照 1 0 1 4 1 8 Mamdanietal Lancet 2004 363 1751 1756 加拿大临床评价科学研究院 Mamdani研究 相对风险值 Mamdanietal ArchInternMed2003 163 481 86 心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比 平均年龄 75岁 56 女性 5 有心梗高危因素 9 有冠心病高危因素 塞来昔布15 271例平均随访5 5个月 1 20 1 00 0 90 1 00 1 0 1 2 3 未使用 塞来昔布 罗非昔布 萘普生 其他 传统
9、NSAIDs 修正比 1 06 1 00 1 1 00 0 98 1 17 1 21 1 73 0 1 2 3 未使用 塞来昔布 200mg 塞来昔布 200mg 罗非昔布 25mg 罗非昔布 25mg 萘普生 美洛昔康 其他NSAIDs 心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比 修正比 L vesqueetal AnnInternMed2005 142 7 www annals org 平均年龄 78岁67 女性50 有高血压高危因素17 有冠心病高危因素 事实胜于雄辩 两项同期的长期研究 之前的40余项研究均没有显示心血管风险 与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试
10、验PreSAP试验 与安慰剂比 连续服用西乐葆最长达3年未发现差异 同一药物安全监督委员会 同样方法 ADAPT试验 与安慰剂比 西乐葆未显示增加风险 然而 萘普生在服用超过1 5年后显示了心血管风险 西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎 西乐葆之前的大型研究 包括临床试验和流行病学研究 均没有显示这种心血管风险 FDA2004年12月17日声明 1997年美国各种疾病导致死亡统计 白血病 HIV 哮喘 宫颈癌 霍奇金病 死亡人数 5 000 10 000 15 000 20 000 25 000 16 685 20 197 NSAID 16 500 多发性 胃肠损伤 骨髓瘤 1
11、0 503 5 338 4 441 1 437 胃肠道不耐受 发生率高达50 镜下溃疡 发生率15 25 溃疡并发症 每年1 2 伴有症状的溃疡 溃疡并发症 每年2 4 传统NSAIDs的胃肠道损伤 传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20 Cheatum etal ClinTher 1999 21 992 1003 NSAIDs与胃肠道损伤 传统NSAIDs 胃肠道损伤可以在1 2周内产生 有一项研究显示 使用传统NSAIDs萘普生仅1周 即有19 的患者 6 32 发生胃镜下确定的溃疡1 另一项研究显示 使用传统NSAIDs萘普生仅1周 即有18 的患者 6 32 发生胃镜下确定的溃疡2 胶
12、囊内窥镜研究 健康人使用 萘普生 奥美拉唑 仅2周 即有超过50 的受试者发生至少1处小肠粘膜溃疡样变3 0 0 5 1 1 5 2 塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71 患者服用的NSAIDs双氯芬酸75mgbid 萘普生500mgbid或者布洛芬800mgtid 风险度 95 可信区间 在5个临床试验中 n 2 742 服用塞来昔布患者的溃疡发生率较NSAIDs患者降低71 塞来昔布0 29 0 21to0 41 传统NSAIDs为1 镜下溃疡发生率 风险度 95 Cl Source Deeksetal BMJ 2002 325 619 623 0 0 5 1 1 5 2 治疗24
13、周内穿孔 出血和梗阻的发生率 患者服用的NSAIDs双氯芬酸75mgbid或者布洛芬800mgtid 在一个大型临床试验中 n 7 968 患者服用塞来昔布的严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45 风险度 95 Cl 传统NSAIDs为对照值1 Source Deeksetal BMJ 2002 325 619 623 塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45 塞来昔布 塞来昔布 塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生 PPI 小萘再次躺枪 0 1 2 3 塞来昔布200mgBID2W N 120 萘普生500mgBID 奥美拉唑20mgQD2W N 118 安
14、慰剂N 118 小肠粘膜损伤的平均数目 患者 P 0 001 P 0 001 Celebrexvs placeboP 0 042 byCMH 0 32 0 11 2 99 小肠粘膜溃疡样变9倍 时间 天 住院患者 0 0 05 0 10 0 15 0 20 0 25 0 30 0 35 0 60 120 180 240 295 比率 95 CI 安慰剂组1 0 罗非昔布1 9 1 3 2 8 西乐葆1 0 0 7 1 6 双氯芬酸 米索前列醇3 0 1 7 5 6 传统NSAIDs4 0 2 3 6 9 55 女性平均年龄 75 16 使用胃粘膜保护剂 12 使用阿司匹林 Mamdanieta
15、l BMJ2002 325 7365 624 7 塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs 流行病学研究I 塞来昔布的自白 非甾体抗炎药 NSAIDs 的临床常见副作用是胃肠道损伤 大量研究显示 我具有卓越的全消化道安全性41项双盲 对照研究 两项长达3年的研究均未显示我心血管风险增高 传统NSAIDs的长期心血管安全性 目前FDA认为其缺乏研究我的心血管安全性与万络酱截然不同 与传统NSAIDs比是相似的 甚至在有些研究中 西乐葆还要好于后者 只有符合循证医学的临床证据 而不是各种理论假说 才能支持临床用药选择哦 所以用好我用对我才是关键哈 FDA Meloxicam 说明书
16、 未批准为COX 2抑制剂 Themechanismofactionofmeloxicam likethatofotherNSAIDs mayberelatedtoprostaglandinsynthetase cyclooxygenase inhibition FDA CELEBREX 说明书 ThemechanismofactionofCELEBREXisbelievedtobeduetoinhibitionofprostaglandinsynthesis primarilyviainhibitionifcyclooxygenase 2 COX 2 andatthetherapeuticconcentrationsinhumans CELEBREXdoesnotinhibitthecyclooxygenase 1 COX 1 isoenzyme FDA认可的COX 2抑制剂只有塞来昔布 罗非昔布 可惜的是默克爷爷家的万络 罗非昔布 却在2004年的 昔布严打 中退市了 好机油之间为什么会有显著差别 S CH3 O O O O CH3 N N S O O NH2 塞来昔布 罗非昔布
