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1、25 05 2020 1 临床医生与科研论文 张博恒复旦大学循证医学中心 25 05 2020 2 寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作 25 05 2020 3 寻求需要解决的临床问题 临床疗效的评价 25 05 2020 4 临床治疗研究的发展 正反两方面的经验和教训发展了科学性的临床疗效考核方法大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践 循证医学的发展随着大量新的防治手段的出现 对治疗的安全性应有足够的认识 25 05 2020 5 应该给病人经过验证确实有效的治疗 25 05 2020 6 评价的内容 药物手术预防措施治疗方案 如肿瘤化
2、疗方案 特定形式的治疗单元的评价 如净化病房 监护病房的作用 25 05 2020 7 临床疗效评价设计的原则 1 明确的研究目的和检验假设 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效 明确入选标准和排除标准 正确设立对照组和进行随机化分组 由 计算出需要研究的病例数 25 05 2020 8 临床疗效评价设计的原则 2 制订干预措施 步骤 时间 中止治疗原则 采用盲法原则 选用正确的统计分析方法 对结果作出正确的解释最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则 25 05 2020 9 寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作 25 05 2020 10
3、 临床疗效评价基本设计方案 临床试验 随机对照临床试验非随机同期对照研究历史对照研究自身前后对照研究交叉对照研究序贯试验 25 05 2020 11 样本大小的确定 第I类误差 假阳性 的概率 第II类误差 假阴性 的概率1 把握度 试验组与对照组的差值 SD标准差P1P2分别为治疗组和对照组的疗效 25 05 2020 12 临床疗效评价的三大要素 设立对照随机分组盲法评定 25 05 2020 13 设立对照组的重要性 治疗后所产生的病情变化 不仅仅是所给治疗的特异性作用结果 还可能包含 疾病的自行缓解霍桑效应 安慰剂效应 25 05 2020 14 某些疾病的自然病程和预后十分明确 医学
4、常识或临床经验表明不予以治疗则不可能自行恢复 一般不必设立相应的对照组在大多数情况下 临床疗效评价应设立明确的对照组 25 05 2020 15 临床疗效评价的目的 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用最好的方法就是在治疗组以外 另行设立一个同样受到关注的对照组 并给予安慰剂 最后将两者的结果进行比较 得出结论 确定新的治疗方法的不良反应或安全性 25 05 2020 16 理想的对照组 除了未接受所考核的治疗措施外 其病情特点和预后因素 以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同 即治疗组和对照组应均衡可比 25 05 2020 17 对照组的设立方法 1 根据对照组患者所接受治疗内容
5、根据对照组和治疗组的时间关系根据对照组来源的不同 25 05 2020 18 对照组所接受的治疗 空白对照 对照组不给任何处理安慰剂对照标准对照 阳性对照 25 05 2020 19 安慰剂对照 安慰剂 不含活性成分的制剂确定受试药物的 真实 或 绝对 疗效与不良反应适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短 在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人 病情较重的可采用 试验药 常规治疗 与 安慰剂 常规治疗 25 05 2020 20 标准对照 阳性对照 与目前临床上公认的 效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效
6、药物 25 05 2020 21 对照组和治疗组的时间关系 平行对照研究前后对照研究交叉对照研究自身前后对照研究 25 05 2020 22 平行对照试验 各组同时分别接受不同的治疗同时进行随访观察 比较结果避免了与时间变化有关的许多偏倚强调与自身前后对照或历史对照的区别 25 05 2020 23 非随机分组随机分组的平行对照试验 25 05 2020 24 研究对象 疗效评定 无效 随机对照研究设计 RCT 有效 对照组 试验组 无效 有效 随机分组 试验组治疗方案 对照组治疗方案 治疗结果 治疗结果 结果变量测定 25 05 2020 25 非随机分组的平行对照试验 分组由主管研究的医师
7、决定 或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗优点 容易被医师和病人所接受 依从性较高缺点 难以保证各组间结果比较的合理性 25 05 2020 26 随机分组的平行对照试验 1 随机化分组 使治疗组和对照组均衡可比所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素 如年龄 性别 病情程度和并发症等 也被机会均等地分配到治疗组和对照组中 25 05 2020 27 随机分组的平行对照试验 2 最高论证强度 最真实地反映所研究药物的临床疗效缺点 在具体实施时有一定难度 对伦理学的要求更高 25 05 2020 28 前后对照研究验和交叉对照试验 C
8、rossoverdesign 同一组病人先后接受两种不同的治疗以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别 25 05 2020 29 洗脱期 Washoutperiod 在前后两个治疗阶段之间 需要根据前一阶段所用药物的半衰期5 7倍的时间停止给药 然后开始第二阶段的治疗目的 使第一阶段的作用不致于影响第二阶段 25 05 2020 30 同组病人的前后对照研究验 6W 2W 6W A药 冲洗期 B药 V0 V6 V8 V14 25 05 2020 31 交叉对照试验 Crossoverdesign A药 A药 B药 B药 6W 2W 6W 冲洗期 V0 V6 V8 V14 25 05 202
9、0 32 交叉对照试验 两组受试者使用两种不同的处理措施 然后互相交换处理措施 消除顺序对疗效可能产生的影响随机交叉对照试验 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施两阶段之间应有一个洗脱期 25 05 2020 33 优点 可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗 消除了不同个体间的差异适用于慢性稳定或复发性疾病 如高血压和高血脂等研究对象的人数可减少一半 25 05 2020 34 缺点 应用病种范围受限需要有一个洗脱期每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制中途退出治疗者结果不能分析 25 05 2020 35 交叉
10、试验例子 目的 评价中药生脉口服液对心肌病患者左心室功能和运动耐量的影响方法 随机 双盲 交叉对照试验研究对象 52例患者 随机分为甲 乙两组各26例 25 05 2020 36 自身前后对照研究 比较同一组病人用药前后指标的变化 根据变化程度评价药物疗效和安全性 前提 如果不给这些病人以有效的治疗药物 其病情 指标 将保持稳定不变实际上缺乏真正的对照 不能如实评价所研究药物的效果 25 05 2020 37 根据对照组来源的不同 以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价历史性对照研究 以既往曾治疗的病例为对照 25 05 2020 38 以文献资料对照的疗效评价 对照
11、已发表文献中相同疾病的患者缺点 两组病例的许多特点可比性较差年龄 性别地区 就诊医院 治疗水平病期 辅助治疗具体干预方法 疗效评价方法 25 05 2020 39 以不同地区或医院病例为对照的疗效评价 治疗组和对照组可比性较差不同的医院有不同的病人收治标准医院的条件和医护人员的水平不相同 25 05 2020 40 不同病例组的前后对照 历史对照 现时所研究的治疗方法的病人与既往治疗的患同种疾病但未给予该治疗比较医师收治病人的标准治疗常规和水平随时间而变化目前所治疗病例结果的改善可能是由于其它因素随时间而变化的结果 25 05 2020 41 通过校正可减少偏倚但在历史性对照中 有关病情程度的
12、临床资料往往不全 很难以进行可靠的校正对照组和治疗组的时间间隔越短 则研究的结果越可靠 25 05 2020 42 序贯试验 Sequentialtrial 事先不固定样本数 每试验一对研究对象后 马上分析 然后再决定下一步试验 直到可以判断出结果 可以下结论时立即停止试验 25 05 2020 43 优缺点 优点 可以避免盲目加大样本而造成浪费 又不至于样本过小而而得不到应有的结论 比较适合临床工作的特点同时计算也比较简便缺点 仅适用于单指标的试验 如观察疗效系多指标者 应将其综合成单指标 25 05 2020 44 单病例随机对照试验 应用范围 慢性疾病需要长期治疗者 例如哮喘 类风湿性关
13、节炎 冠心病心绞痛 患者服用多种药物 其疗效和不良反应不能识别目的 筛选出确实对该病例有效的药物 25 05 2020 45 方法 将需验证的药物各自与相应的安慰剂配对 组成N对制剂以每对药物为一个单位 作随机分配 决定它的应用时间顺序每对药物用随机方法 决定一对制剂内的试验药物和安慰剂给药的顺序 25 05 2020 46 方法 依药物效应发生和达到疗效稳定所需的时间 决定试验药物的观察期双盲受试者必须合作衡量效应的指标 可用症状缓解 体征改善或有关实验室指标 并依治疗前后的动态变化值 作为衡量效果的依据 25 05 2020 47 局限性 不能作为治疗该病的可靠证据 仅提供有效治疗该病例的
14、依据 25 05 2020 48 随机化分组 25 05 2020 49 随机化分组 使每一对象都有同等的机会被分配到各组使各种预后因素 包括已知的和未知的 均匀地分布于各研究组 从而达到各组均衡可比的目的 25 05 2020 50 随机化应符合下列原则 医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组根据日期 病房等分组不是真正的随机化分组方法 25 05 2020 51 方法 简单随机化区组随机化分层随机化 25 05 2020 52 简单随机化 研究对象直接进行随机化分组实施过程中不作任何限制或调整随机数字
15、表 掷硬币等 25 05 2020 53 例 将24名病人随机分配至两组随机数表中左起第一列上头五行的随机数字并任意规定 双数 A组单数 B组 25 05 2020 54 25 05 2020 55 缺点 如果受试病例数较少 则各组病人数会出现不平衡现象 各组也可能不均衡 25 05 2020 56 病人分配累计 25 05 2020 57 区组随机化 优点 各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组 区组内各组病例数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡 两组相差人数不会超过每一区组人数的一半方法 25 05 2020 58 区组随机化 例 24例患者随机分配至A B两
16、组区组含量为4进入每一区组的研究对象2名至A组 2名至B组 25 05 2020 59 可有以下六种方案 1 6 25 05 2020 60 随机排列这六个方案号 例如得到2 6 4 3 1 5 得出以下区组随机化分配结果 25 05 2020 61 分层随机化 根据已知对研究结果有影响的因素 事先设立若干个层次 然后在各层内进行随机化分组 目的 减少这些因素在各研究组中分布的不平衡 从而识别出治疗的真实作用 如 肝癌大小 有无门静脉癌栓 25 05 2020 62 盲法原则 25 05 2020 63 临床试验可以在四个水平上设盲 研究者病人负责病人治疗的医师负责结果评定的研究人员 25 05 2020 64 非盲 开放的 临床试验 患者 临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容外科手术 评定某些生活方式的改变缺点容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳 25 05 2020 65 单盲临床试验 1 研究对象 病人 被盲优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性 25 05 2020 66 单盲临床试验 2 缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚 疗效考核
