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1、肺癌 肺癌简介 肺癌是发病率和死亡率增长最快 对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一 1 男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位 女性占第二位 2 肺癌病因尚不完全明确 有研究证明 长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10 20倍 吸烟的年龄越小 患肺癌的几率越高 3 近年来被动吸烟者患肺癌的机率也明显增加 4 城市居民肺癌发病率比农村高 可能与城市的大所污染和烟尘中含有致癌物质有关 因此应该提倡不吸烟并加强城市环境卫生工作 肺癌 肺癌定义 肺癌 Lungcancer 发生于支气管粘膜上皮 亦称支气管肺癌 指的是发生于肺实质的癌症 一般而言不包含其它起源的中胚层肿瘤 或者其它恶性肿瘤
2、如类癌 恶性淋巴瘤 或是转移自其它来源的肿瘤 肺癌病因 肺癌病因 1 吸烟 烟草中的多链芳香烃类化合物 苯并芘 和亚销胺均有很强的致癌活性 可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤 使得癌基因 如RAS 激活和抑癌基因 如P53 FHIT等 失活 进而引起细胞转化 最终癌变2 职业和环境接触 如常期职业接触铝制品副产品 石棉 砷 铬化合物 焦碳炉等 3 电离辐射 如矿内氡及其子体浓度过高诱发支气管小细胞癌 4 既往肺部感染 如肺结核 支气管扩张等5 大气污染 工业和交通发达区 石油 煤和沥青公路尘埃等产生的含有苯并芘致癌烃等有害物污染大气 6 遗传因素 家族聚集 遗传易感性及免疫功能低下等
3、肺癌的临床表现 肺癌的临床表现 1 局部症状 咳嗽 痰中带血或咯血 胸痛 胸闷 气急 声音撕哑2 全身症状 发热 消瘦和恶病质3 肺外症状 肺源性骨关节增生症 与肿瘤有关的异位激素分泌综合征等4 外侵和转移症状 淋巴结转移 胸膜受侵转移 上腔静脉综合症 肾转移 消化道转移 骨转移等多脏器转移 肺癌诊断 诊断 1 X线检查 2 支气管镜检查 3 细胞学检查 主要指痰细胞学检查4 剖胸探查术5 ECT检查6 纵隔镜检查 肺癌的临床检验 肺癌临床检验的重要指标 1 CEA 癌胚抗原 一种广谱性肿瘤标志物2 NSE 神经特异性烯醇化酶 NSCLC的首选标志物3 CYFRA21 1 细胞角蛋白片段19
4、对肺鳞癌诊断高敏 4 SCC 鳞状细胞癌抗原 对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值 肺癌的分期 版本较老 临床上常用的是TNM分期系统 该系统是应用最广泛的 对肿瘤播散范围进行分期的评估体系 肿瘤 Tumour 淋巴结 Node 与转移 Metastasis T 1 T0 表明癌症只限于气道通路的内层细胞 无扩散 就是平时讲的原位癌2 T1 肿瘤大小 3cm 无扩散 无累及其它器官3 T2 肿瘤大小 3cm扩散到脏层胸膜 累及主要支气管 部分阻塞所道4 T3 累及一侧主要支气管 扩散到胸壁 膈肌 纵隔胸膜等 癌症已经造成肺炎或全肺萎缩 以上症状出现一种即为T35 T4 扩散到纵隔 心脏 气管
5、脊柱等 在同一个肺叶里有两个或两个以上独立的肿瘤结节 有恶性性质的胸水 以上症状出现一个即为T4 肺癌的分期 版本较老 N 1 N0 没有扩散到淋巴结2 N1 只扩散到肺内 肺门淋巴结3 N2 已扩散到气管周围淋巴结或纵膈淋巴结 累及的淋巴结位置位于患肺同侧4 N3 扩散到同侧或者对侧锁骨上淋巴结 和 或 扩散到患肺对侧肺门或者纵隔淋巴结M M0 没有远处转移M1 远处转移 M1a 在对侧肺叶内有其他转移结节 伴有胸膜结节的肿瘤或恶性胸腔 或心包 积液 M1b 远处转移 肺癌的分期 版本较老 TNM综合分期 1 0期 T0 N0 M02 IA期 T1 N0 M03 IB期 T2 N0 M04
6、IIA期 T1 N1 M05 IIB期 T2 N1 M0或T3 N0 M06 IIIA期 T1 N2 M0或T3 N2 M0或T3 N1 M0或T3 N3 M07 IIIB期 任何T N3 M0或T4 任何N M08 IV期 任何T 任何N M1 肺癌的治疗 简述 1 化疗 化疗是肺癌的主要治疗方法 90 以上的肺癌需要接受化疗 化疗对SCLC的疗效无论早期或晚期均较肯定 化疗也是治疗NSCLC的主要手段 其肿瘤缓解率为40 50 化疗一般不能治愈NSCLC 只能延长患者生存和改善生活质量 化疗分治疗性和辅助性化疗 根据不同组织学分类选用不同化疗药物和方案 2 放疗 放疗对SCLC效果最佳 鳞
7、状细胞癌次之 腺癌最差 放疗是一种局部治疗 常需要联合化疗 根据不同情况采取同步放化疗或交替化放疗 放疗分为根治治疗 姑息治疗 术前新辅助治疗 术后辅助放疗及腔内放疗 3 肺癌的外科治疗 肺癌外科治疗主要适合于早中期 I II期 肺癌 IIIa期肺癌和肿瘤局限在一侧胸腔的部分选择性的IIIb期肺癌 4 靶向及联合治疗 非小细胞肺癌生物靶向治疗药物 酪氨酸激酶抑制剂靶点 1 针对EGFR的TKI 吉非替尼 易瑞沙 厄洛替尼 特罗凯 阿法替尼 主要通过抑制酪氨酸激酶内源性受体的活性而达到抑制EGFR的表达 吉非替尼可用在进展期或转移型NSCLC 并且EGFR突变阳性患者中的一线治疗 2 针对ALK
8、重排的TKI 克唑替尼 以ALK ROS1 MET为靶点的小分子抑制剂 用于ALK重排的晚期NSCLC患者 色瑞替尼 以ALK 和IGF 1为靶点的小分子抑制剂 用于ALK阳性的克唑替尼治疗后进展或无法难受的患者 抗肿瘤血管生成 如贝伐珠单抗 可和VEGF结合干涉肿瘤血管的生成 国产药 盐酸埃克替尼 我国完全自主研发的EGFR TKI抑制剂 适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期NSCLC 与NSCLC相关基因 人类表皮生长因子受体 Humanepidermalgrowthfactorreceptor HER erbB 家族是酪氨酸激酶受体 他们包括4种同源的跨膜蛋白 各成员酪氨酸激
9、活性域高度保守 结构和功能具有很高同源性 是受体间相互作用及交叉激活的分子结构 HER1 erbB1或EGFR HER2 erbB2或Neu HER3 erbB3 Her4 erbB4 HER erbB EGFR EGFR 是一个巨大的跨膜糖蛋白 分子量为180KDa 本身有酪氨酸激酶活性 一旦与表皮生长因子 EGF 组合可启动细胞核内相关基因 从而促进细胞分裂增殖 胃癌 膀胱癌 头颈鳞癌等EGFR表达增高 2004年表皮生长因子受体 EGFR 突变被发现并成为晚期NSCLC患者个体化治疗的基础 这项发现证实了EGFR酪氨酸激酶抑制剂 TKI 对EGFR突变患者具有较高的肿瘤缓解率及持久的疾病
10、控制 现在已成为具有EGFR突变患者的标准一线治疗 EGFR TKI治疗肺癌的中位无疾病进展生存期 PFS 为8 4 13 6个月 中位总生存期为22 38个月 ALK 间变性淋巴瘤激酶 间变性淋巴瘤激酶 ALK 基因 首次发现是在间变性大细胞淋巴瘤中 是2号 5染色体转位融合的一部分 随后在NSCLC细胞中发现 包含了ALK基因的染色体2p段发生部分倒位或易位而形成融合基因 ALK 的NSCLC靶向治疗主要通过抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白 治疗ALK阳性的NSCLC的第一步是在诊断活检标本中确定ALK的融合基因 检测方法 ALK荧光原位杂交常用抑制剂 克唑替尼 为一种口服剂 小分子AKL
11、MET 和ROS1酪氨酸激酶的靶向抑制剂 有1 3会发生获得性耐药 如ALK1206突变 ALK1196M ALK融合基因拷贝数增加 ALK融合基因丢失 KARS基因突变等 其它ALK抑制剂 LDK378 诺华 AP26113 阿瑞雅德 RAS基因 RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被发现 这种子代病毒中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列 称为RAS基因 RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种 1 H ras K ras N ras 分别定位在11 12和1号染色体上 K ras对人类癌症影响最大 它好像分子开关 当正常时能控制调控细胞生长的路径 并能抑制肿瘤细胞生长 若发生异常
12、突变 则导致细胞持续生长 并阻止细胞自我毁灭 52 肺腺癌病人有K ras突变 正常状态为野生型 非正常状态为突变型 K ras基因突变见于20 的NSCLC患者 其中肺腺癌占30 50 常用药物如 安卓健 可间接抑制RAS活性 MET MET是一种肝细胞生长因子 HGF 酪氨酸激酶受体 是一种由c met原癌基因编码的蛋白产物 在非小细胞肺癌中 MET激活途径多样 可作为非小细胞肺癌的原发驱动基因 也可作为继发耐药的旁路基因 蛋白过度表达 基因扩增 和突变可导致MET异常20 的EGFR阳性突变肺癌患者进行EGFR TKI治疗时发生抵抗 MET扩增被认为是发生抵抗的机制 因此抗MET药物与E
13、GFR TKI联用是延缓或克服其治疗抵抗的手段 BRAF BRAF是一种癌基因 它编码一种丝 苏氨酸特异性激酶 是RAS RAF MEK ERK MAPK通路重要的转导因子 参与调控细胞生长 分化和凋亡 BRAF突变与EGFR突变 KRAS突变 ALK重排均相互排斥 ROS1 RET ROS1 是一类位于染色体6q21的原位癌基因 是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体 ROS1基因重排阳性与ALK重排阳性的NSCLC患者有相似的临床特征 即年轻 从不吸烟的患者 ROS1阳性的药物如 克唑替尼RET RET基因位于10号染色体 可编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白 主要参与细胞增殖 迁移 分化及
14、神经导航等生物过程 RET基因融合在非小细胞肺癌患者中常见于低分化肿瘤和无吸烟史者RET阳性的药物如 卡博替尼 凡德他尼 P53基因 P53基因 人体抑癌基因 该基因编码一种分子量为53KDa的蛋白质 野生型使癌细胞凋亡 从而防止癌变 还具有帮助细胞修复缺陷的功能 突变型提高癌变 目前与TP53相关的药物均处于临床在研阶段 最快的也在临床 期 检测到TP53突变的患者 还是建议临床化疗或者考虑其它治疗方式 VeriStrat检测 VeriStrat多肽组质谱检测 用于帮助临床医生对不具有EGFR突变的晚期NSCLC患者给出精确医学诊断 医生可于72小时内得到检测结果 根据检测结果 病人可被分为两类 VeriStrat Good的患者有良好的预后 可以预期对EGFR TKIs有显著临床反应 而VeriStrat Pool患者的预后较差 对EGFR TIKs无显著反应 建议进行基础治疗或全身治疗 安诺优达非小细胞肺癌基础版 安诺优达非小细胞肺癌基础版 备注 红色字体 国内上市绿色字体 FDA上市蓝色字体 在研药物 安诺优达非小细胞肺癌全面版 红色字体 国内上市绿色字体 FDA上市蓝色字体 在研药物 安诺优达非小细胞肺癌高级版 红色字体 国内上市绿色字体 FDA上市蓝色字体 在研药物
