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1、21 专家论坛 中国医学前沿杂志 电子版 2011年第3卷第5期 二甲双胍的心脏保护作用机制研究进展 张幼怡 北京大学第三医院血管医学研究所 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室和分子心血管 学教育部重点实验室 北京 100191 二甲双胍是一个古老的药物 早在中世纪的 欧洲 人们发现一种名叫法国丁香 French lilac Galega officinalis 的植物可以缓解伴有尿多症状 的疾病 即现在所称的糖尿病 1 后来发现 这种植物中起到降糖作用的活性成分是胍类物质 guanidine 2 1922年爱尔兰的科学家将法国丁 香中具有降血糖作用的成分二甲双胍首次合成成 功 1957
2、年二甲双胍在法国首次获准作为降糖药 用于临床 现在二甲双胍类药物是2型糖尿病一线 治疗药物 广泛应用于临床 二甲双胍的降糖作 用主要是通过减少肝脏葡萄糖产生 大部分作用是 通过抑制糖异生 gluconeogenesis 另有小部分 作用是抑制糖原分解 glycogenolysis 以及增强 胰岛素刺激下的外周组织 骨骼肌和脂肪组织 对葡萄糖的摄取 3 5 减少小肠葡萄糖的吸收 6 由 于二甲双胍并不刺激胰岛素分泌 不会出现低血 糖的不良反应 甚至对于高胰岛素血症还具有降 低血浆胰岛素的作用 因而它被称作 胰岛素增 敏剂 insulin sensitizer 6 二甲双胍类药物应用于糖尿病治疗五
3、十多 年的循证医学证据表明 二甲双胍除了能够降低 血糖 改善胰岛素抵抗之外 还具有心血管保护 作用 7 8 一项多中心大规模的临床前瞻性研究 UK prospective diabetes study UKPDS 34 在 随访了11年后发现 单独给予二甲双胍不但具有 减少小血管病变的作用 与磺脲类药物及胰岛素 治疗类似 还能显著降低大血管疾病的发生 包括心肌梗死 单独给予二甲双胍治疗 与 传统治疗组 控制饮食 相比 糖尿病相关结局 事件发生率降低了32 P 0 0023 糖尿病相 关死亡率下降了42 P 0 017 心肌梗死风险 下降了39 P 0 01 全死因风险下降了36 P 0 011
4、 而降低大血管疾病发生风险 并不 能归因于降血糖作用 这是因为在各治疗组 二 甲双胍组 磺脲类药物组及胰岛素治疗组 糖 化血红蛋白 HbA1c 均下降到相似水平 这就提 示 二甲双胍具有心血管保护作用而不依赖于其 降糖作用 7 此后 众多研究者提出了二甲双胍保 护心血管作用的多种假说 二甲双胍药理作用的分子机制主要是经由单 磷酸腺苷激活蛋白激酶 AMP activated kinase AMPK 途径 尽管二甲双胍应用于临床已有几 十年的时间 但直到2001年 才由Zhou等 9 发现 其重要的药理分子机制是激活AMPK 他们在 大鼠离体肝脏细胞和骨骼肌组织中 发现二甲 双胍可以激活AMPK
5、使AMPK底物乙酰辅酶A 羧化酶 acetyl CoA carboxylase ACC 活性降 低 增加脂肪酸氧化 抑制脂肪合成 促进骨 骼肌的葡萄糖摄取 这些均与已知的AMPK激动 剂5 aminoimidazole 4 carboxamide ribonucleoside AICAR 的作用类似 10 而使用AMPK抑制剂 则可以抑制二甲双胍引起的肝脏细胞葡萄糖产 生 提示这一作用需要AMPK的激活 AMPK是一种丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 它被 基金项目 国家重点基础研究发展计划 2011CB503903 国家自然科学基金 81030001 30672466 国家自然科 学基金国际合作与交流
6、项目 30910103902 通讯作者 张幼怡 Email zhangyy 22 专家论坛 中国医学前沿杂志 电子版 2011年第3卷第5期 称作细胞的能量感受器 可以打开产生能量ATP 的代谢通路而关闭消耗能量的合成通路 AMPK 是一个异源三聚体 包括 1 2 1 2 和 1 2 3 亚单位 11 心脏中AMPK 复合物主要是 2 2和 2 12 AMPK 顾名思义 是AMP激活的激酶 正常情况下并不激活 当受 到外界刺激 如低氧 氧化应激 高渗时 AMP ATP比例增加 则会激活AMPK AMPK激活后可 使许多底物分子磷酸化 从而增加脂肪酸氧化和 肌肉葡萄糖转运 促进葡萄糖酵解 产生A
7、TP 抑制各种合成步骤 节约ATP 如抑制ACC活性 抑制脂肪酸合成 13 通过雷帕霉素哺乳动物靶点 mammalian target of rapamycin mTOR 通路来 抑制蛋白合成 14 等等 二甲双胍如何激活AMPK仍有争议 Fryer和 Hawley等 15 16 发现二甲双胍并不能增加骨骼肌细胞 和CHO细胞AMP ATP比例 因此认为二甲双胍激 活AMPK不依赖于AMP ATP比例 但是后来Zhang 等 17 发现 二甲双胍可以增加心肌胞浆内AMP 从而激活AMPK 最近一项研究表明 二甲双胍 可以通过PKC磷酸化LKB1丝氨酸428位点 激活 AMPK 18 然而 无论
8、是LKB1还是AMPK都不是 二甲双胍的直接靶点 19 最近 Zou等 20 提出二甲 双胍可能是经由线粒体活性氮 reactive nitrogen species RNS 激活AMPK 二甲双胍药理作用的分子机制 除了激活 AMPK途径 还有一些非AMPK途径 如破坏肝 脏细胞线粒体呼吸链中complex I底物 谷氨酸 盐glutamate 的氧化 抑制线粒体呼吸 21 22 近 来还有报道认为二甲双胍抑制心肌梗死面积的 机制是抑制线粒体通透性转运孔 mitochondrial permeability transition pore 的开放 其具体分子 机制可能是经由Akt途径介导 G
9、uigas等 23 发现 在敲除了AMPK 1 2催化亚单位的小鼠肝脏细 胞中 二甲双胍依然能抑制葡萄糖磷酸化和糖酵 解 提示二甲双胍的作用不是经由AMPK途径 可能机制考虑为抑制细胞内ATP浓度 目前对于二甲双胍的心血管保护作用机制 研究 主要集中在心脏缺血性疾病 其机制主 要有改善胰岛素抵抗 改善脂代谢 改善高凝 状态和改善内皮功能等 我们课题组在 Acta Pharmacologica Sinica 中国药理学报 和 Cardiovascular Research 分别发表学术论文 报道了我们关于二甲双胍能显著改善心脏病理性 心肌肥大和纤维化的研究结果 24 25 病理性心脏肥厚是导致一
10、系列严重心脏事 件 如心律失常 心力衰竭和心脏猝死等的关键 病理过程 高血压患者心脏后负荷增加是临床上 引起心肌肥厚的重要原因 实验室常用主动脉 缩窄手术的方法复制压力过负荷的心肌肥厚模 型 我们采用小鼠主动脉缩窄手术 transaortic constriction TAC 制备压力负荷型心肌重塑模 型 压力负荷引起心脏重塑的特点是 心肌细胞 肥大 细胞外间质沉积增加 心脏成纤维细胞 增殖 其结果是室壁顺应性下降 舒张功能异 常 进而收缩功能进行性下降 最终导致心力衰 竭 我们的实验观察到长期给予二甲双胍干预 能够显著抑制非糖尿病小鼠压力负荷模型的心 肌肥厚和心肌纤维化 但是 二甲双胍不能抑
11、制 AMPK 2基因敲除小鼠TAC术后的心肌肥厚 说明 二甲双胍是通过激活AMPK发挥抗心肌肥厚作用 的 我们进一步阐述了二甲双胍通过激活AMPK 进 而抑制压力负荷引起的心肌mTOR和AKT的磷酸化 实现了对病理性心肌肥厚的抑制作用 我们还观察到二甲双胍不仅能够抑制心肌 肥大 同时有明显的减轻心脏纤维化的作用 给 予二甲双胍明显改善了TAC小鼠的心脏舒张功能 和心肌组织的纤维化 二甲双胍可以抑制压力负 荷引起的心肌TGF 1产生增加 抑制TGF 1引起 的胶原合成增加 提示二甲双胍是通过抑制胶 原合成途径抑制心脏纤维化 而用AMPK抑制剂 compound C和表达AMPK显著负性突变体腺病
12、毒 两种手段 抑制心肌成纤维细胞的AMPK活性 均不能逆转二甲双胍抑制TGF 1引起的胶原合成 增加 提示二甲双胍经由AMPK非依赖的途径抑 制TGF 1引起的胶原合成 TGF 1引起胶原合成的经典通路之一是 Smad2 3 TGF 1 Smad信号通路激活的关键步骤 23 专家论坛 中国医学前沿杂志 电子版 2011年第3卷第5期 是Smad2 3磷酸化 转位入核 启动基因表达 二 甲双胍对TGF 1引起的Smad2磷酸化无影响 但可 以抑制Smad3磷酸化和Smad3转录活性增加 综上所述 我们的研究首次发现了二甲双胍 可以抑制压力负荷引起的心脏重塑 心肌细胞肥 大 心脏纤维化 提出了二甲
13、双胍抑制心肌成 纤维细胞胶原合成增加的分子机制是通过减少心 肌TGF 1含量 抑制TGF 1引起的smad3磷酸化 核转位及其转录活性和抑制TGF 1引起p38 MAPK 磷酸化 这些发现为阐明二甲双胍的心血管保护 机制提供了新的理论基础 也为寻找改善心脏纤 维化的作用靶点提供了新的方向 总之 现有的研究结果表明二甲双胍除了降 糖作用外 还具有不依赖于降糖效应的抑制心脏 病理性重塑的重要药理作用 这些研究结果为二甲 双胍的老药新用提供了科学依据 具有非常重要的 意义 但是 实验研究仅仅为二甲双胍治疗非糖尿 病性的心脏疾病提供了实验依据 要阐述二甲双胍 的心脏保护作用药理机制还有许多研究工作要做
14、 参考文献 1 Witters LA The blooming of the French lilac J J Clin Invest 2001 108 8 1105 1107 2 Cusi K DeFronzo RA Metformin a review of its metabolic effects J Diabetes Reviews 1998 6 2 89 131 3 Wiernsperger NF Bailey CJ The antihyperglycaemic effect of metformin therapeutic and cellular mechanisms J Dr
15、ugs 1999 58 Suppl 1 31 39 discussion 75 82 4 Perriello G Misericordia P Volpi E et al Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production J Diabetes 1994 43 7 920 928 5 Hundal RS Krssak M Dufour S et al Mechanism by whic
16、h metformin reduces glucose production in type 2 diabetes J Diabetes 2000 49 12 2063 2069 6 Bailey CJ Turner RC Drug therapy Metformin J N Engl J Med 1996 334 9 574 579 7 Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes UKPDS 34 UK Prospective Diabetes Study UKPDS Group J Lancet 1998 352 9131 854 865 8 Abbasi F Chu JW McLaughlin T et al Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients wi
