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1、肾性骨营养不良的诊断与治疗 北京大学第一医院肾脏内科王梅 肾性骨病 Renalbonedisease 肾脏病伴有部分或完全的GFR丢失肾小球滤过功能正常 但肾小管功能缺陷高尿钙肾结石肾病综合征伴有或无GFR丢失 肾性骨营养不良 Osteodystrophy 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症 称之为肾性骨营养不良 它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人 可表现不同的病理类型及程度不等的变化 病因及发病机制临床表现分类及其诊断治疗 病因及其发病机制 一 维生素D代谢异常维生素D代谢途径食物胆固醇脱氢7 脱氢胆固醇紫外线维生素D325 羟化酶25 OH D31 羟化酶
2、1 25 OH 2D3 肝微粒体 肾线粒体 维生素D在调节体内钙磷平衡 维持骨的正常发育有重要作用通过维持正常的细胞外液钙 磷水平 增加骨化部位钙 磷浓度 促进正常骨化直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成调节破骨细胞 和成骨细胞 的活性 一 中度 重度慢性肾衰竭病人体内1 25二羟维生素D3水平是降低的 其原因为 肾实质减少及磷的潴留抑制了1 25 OH 2D3的合成尿毒症直接影响肾小管线粒体功能 肾小管 主要是远曲小管 线粒体1 羟化酶合成减少 导致1 25 OH 2D3的生成减少 相当数量的尿毒症病人25 OH D3水平是降低的 50nmol L 无论无论肾内 肾外的1 羟
3、化酶都是底物依赖的酸中毒可能在抑制1 25 OH 2D3的合成上扮演了一定角色 二 慢性肾衰竭病人存在着对1 25 OH 2D3抵抗研究表明 临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1 25 OH 2D3所逆转 而超生理剂量的1 25 OH 2D3能够改善临床及生化指标甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度 1 25 OH 2D3许多作用都是受体介导的 受体后水平的抵抗 活性维生素D基因作用障碍尿毒症低分子量毒素维生素D受体 配体维生素D调节基因上游的复合物相互作用维生素D反应元件障碍 二 继发性甲状旁腺功能亢进 磷潴留 血P 血钙 PTH 1 25 OH 2D3 对甲状旁腺分泌
4、PTH的抑制作用 甲状旁腺细胞1 25 OH 2D3受体密度和结合力降低及其对1 25 OH 2D3作用的抵抗 维生素D受体 VDR 密度和结合力的降低 1 25 OH 2D3对PTH的抑制作用 是通过与靶器官上1 25 OH 2D3受体结合才发挥基因调节作用 抑制PTH分泌 CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度 结合力 因此1 25 OH 2D3对甲状旁腺抑制作用 PTH PTH调节机制异常 钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50 时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明 甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 CaR 表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液Ca2 反应性改变即钙调定点升高 是引起
5、PTH过度分泌的重要因素 钙敏感受体 CaR 1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体 CalciumSensorreceptor CaR 这是一种分布于细胞膜上的蛋白质 它不仅能结合Ca 离子 还能结合其他二价 三价和多价阳离子 Ca 通过CaR发挥作用 钙敏感受体 CaR 表达 甲状旁腺细胞CaR 钙调定点 PTH分泌 在结节型增生腺体内CaRmRNA的表达 比邻近非结节型增生处的降低更明显 CaR表达的下调 促进甲状旁腺腺细胞的增生影响PTH基因的表达 PTH受体基因表达的下调 PTH通过靶器官上PTH受体 PTHR 调控对靶器官的作用PTHR的下降出现很早 在CRF患者G
6、FR尚正常或接近正常时 或机体血清PTH浓度还是正常时 PTHR已有下降 下调 PTHR下调最初是一种保护性机制 使靶器官对PTH的反应迟钝 而PTH为了发挥对靶器官的正向作用 就大量分泌促使SHPT发生与加剧 骨对iPTH抵抗iPTH在外周组织代谢异常代谢性酸中毒 抑制1 羟化酶活性 PTH 引起尿钙 血钙 PTH 甲状旁腺组织增生 PTH受体基因血磷 表达血钙 PTH1 25 OH 2D3 骨对iPTH抵抗维生素D受体密度 iPTH代谢异常钙调定点 代谢性酸中毒钙敏感受体 甲状旁腺组织增生 PTH对骨的作用 使破骨细胞数目增加 活性增强 促进骨的吸收 且通过激活骨膜内原始细胞 加速细胞分解
7、使成骨细胞增加 成纤维细胞增加 纤维组织形成 三 铝中毒减少成骨细胞数目 使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活抑制1 羟化酶活性 使1 25 OH 2D3产生减少 抑制骨矿化使PTH活性下降 四 与透析有关的因素透析技术及方式影响血钙 磷水平 影响酸中毒的纠正透析膜的生物相容性影响免疫系统 影响骨祖细胞的活性透析改变了肾性骨营养不良的自然病程 五 其它微量元素锶与骨软化 临床表现 可有或无 与肾功能损害程度不平行骨痛 关节不适 骨骼变形 骨折近端肌无力皮肤瘙痒转移性钙化 分类及其诊断 骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准骨活检前作四环素标记 以进行骨组织学的动态指标检测 四环素能在骨组织
8、中沉积 能结合到新形成的骨内并保持稳定 通过荧光激发能进行观察测量 单剂量口服四环素法 四环素1gQDx1天中间间隔6 9天 再口服四环素1gQDx2天1 2天后作骨活检 肾性骨营养不良的组织形态学分类 轻度骨损害型纤维性骨炎骨软化混合性骨病骨再生不良 幻灯1张 轻度骨损害型 类骨质覆盖表面增加骨形成率 BoneFormationRate BFR 不低于正常注 BFR 每天1 m类骨质表面上新矿化的骨量骨矿化率 平均每天新矿化的骨的宽度 纤维性骨炎 周围骨小梁纤维化面积 0 5 骨形成率 BFR 升高 幻灯2张 骨软化 类骨质覆盖面积增加 15 骨形成率 BFR 低于正常 混合性骨病 类骨质覆
9、盖面积增加 15 周围骨小梁纤维化面积增加 0 5 骨形成率可升高 正常或降低 但多数升高 骨再生不良 类骨质覆盖面积不增加骨形成率 BFR 低于正常 病理生理学分类 高转化性骨病 指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病 典型的组织形态学改变为纤维性骨炎低转化性骨病 包括骨再生不良 骨软化及与铝中毒相关的骨病铝中毒性骨病 骨铝染色阳性表面 BoneSurfaceAluminum BSA 25 BFR低于正常当血铝水平升高 铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处 阻止正常骨矿物质的沉积 组织形态学肾性骨营养不良分类 相关性病理生理学高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病低转化性骨病在组织
10、形态学上多表现为骨软化或骨再生不良铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化 反映骨代谢的无创性检查手段 血生化指标全段甲状旁腺激素 iPTH 具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌 释放至血中 不受肝脏 肾脏代谢的影响 比测定血清中某些片段PTH 如中段PTH C末端PTH 敏感性 特异性高 iPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性 促进骨的转化研究表明 iPTH与骨形成指标 包括类骨质表面和面积 成骨细胞表面及数目 骨形成率 矿化率 骨小梁外周纤维化面积 网状类骨质量成线性正相关 与骨吸收指标 破骨细胞数目及表面 侵蚀性骨表面 成曲线性相关 2020 5 24 48 可编辑 研究发现
11、尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg ml时达高峰 而其促进骨形成的作用似乎是无限的 它同时促进成纤维细胞的增殖 导致纤维性骨炎的发生Torres报道 iPTH大于450pg ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95 骨钙素 BGP 骨钙素由成骨细胞分泌 分子量为5800 是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性 但与骨形成指标相关性更好 全段比片段的BGP具有更好的敏感性 特异性 骨特异性硷性磷酸酶 BAP ALP有许多同功酶 存在于体内不同组织和器官 肝胆 骨 小肠等BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶 能很好反映骨形成情况 I型
12、前胶原羧基前肽 PICP PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中 在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得 分子量为100KD 不通过肾脏 而由肝脏代谢清除研究表明 PICP与骨形成指标有一定程度的相关性 I型胶原羧基调聚肽 ICTP ICTP是I型胶原分解代谢产物研究表明 ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性 上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限 而且存在一定的重叠 因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗 协助诊断铝中毒性骨病的生化指标 血清铝 正常值 120 g L可能不能正确反映组织中的铝负荷去铁胺试验 去铁
13、胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷 去铁胺试验 小剂量DFO试验血透病人透前取血查血清铝 透析结束前1小时予DFO5mg kg 放入5 葡萄糖150ml中 静脉点滴 下次透前 44小时后 再查血清铝 腹透病人应用DFO前取血查血清铝 放液前60分钟静点DFO5mg kg 静点结束后44小时再取血查血清铝 AL 50 g L为阳性有报告 AL 50 g L 且iPTH 150pg ml预测铝中毒性骨病的特异性为87 敏感性为97 应用DFO可能的副作用 视力下降色觉改变听力下降低血压大脑急性病变毛霉菌感染危险 X线检查手指骨包片皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病 不同程度的
14、皮质内骨吸收与iPTH水平有一定相关性 敏感性低双能X线吸收术 DEXA 头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关 甲状旁腺B超检查 甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进 治疗 一 继发性甲状旁腺功能亢进性骨病降低血磷纠正低血钙活性维生素D的应用钙敏感受体促进剂甲状旁腺组织注射1 25 OH 2D3或无水乙醇 甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植每日透析治疗 高血磷症是加剧SHP进展的重要因素 控制高血磷可以延缓 减轻SHP的过程 高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高磷抑制肾脏1 羟化酶活性 拮抗1 25 OH 2D3对PTH的抑制作用 高血磷可
15、使Ca P乘积增高 导致转移性钙化 限制磷的摄入磷的摄入 600 1000mg d使用磷的结合剂磷的结合剂 碳酸钙 含钙40 醋酸钙 含钙25 确保合适的剂量及餐中服用 不含钙 无铝的磷结合剂盐酸Sevelamer Renagel 化学名 2 丙烯 1胺 环氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物 通过离子交换和氢化结合磷酸根离子 在消化道中结合食物中的磷 用法 每日3次 饭时服用 每次2 4片充分透析 纠正低血钙提高血钙水平使VDR上调 增加活性维生素D对PTH抑制作用提高血钙 抑制PTH分泌 应用1 25二羟维生素D3的指征 经骨活检证实的高转化性骨病 纤维性骨炎
16、在无骨活检情况下 如果临床已有甲状旁腺功能亢进 即iPTH 200pg mL 应用1 25二羟维生素D3促进肠道钙的吸收 增加血清钙水平在mRNA水平抑制PTH分泌 减少前PTH原mRNA的合成减少前PTH原的基因转录增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度 抑制甲状旁腺细胞的增殖对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用动物实验表明 1 25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖 降低胶原合成速度及骨矿化率 1 25 OH D3应用方法口服 适用于轻 中度继发性甲状旁腺功能亢进开始0 25 0 5ug d 每1 2个月根据血钙 磷及iPTH水平进行调整口服冲击疗法 适用于中 重度继发性甲状旁腺功能亢进 提高治疗的有效性 减少不良反应 腹膜透析病人每次给予1 3 g 每周2次血透病人每周3次iPTH200 600pg mL 每次0 5 2 giPTH600 1200pg mL 每次2 4 giPTH 1200pg mL 每次4 giPTH 1600pg mL 每次6 g最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药 高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用 静脉冲击疗法 其不经胃肠道代谢 直接分布到组织中 高钙血
