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1、 将CTD进行到底 shyflysky药业公司2011年7月初次学习 欢迎指正转载请注明出处 序言 还记得许多年前的研发 那时的我还能收到鲜花 实验室不先进也不大 也没有上亿的重大专项在开发 可那时的我是多么快乐 虽然挣到口袋里的钱不多 在路上在会上在人群中 享受着那份难得的尊敬 然而有一天 注册风暴来 收到一打通知件 美好时光已不再 就是这一天 研发人没了笑颜 研发部逐渐边缘化 只有发福利的时候才想起她 杯具 多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我 突然之间熟悉的化药附件二格式竟然被埋没 我隐隐约约看见 CTD大戏正在全国上演 可公司没人意识到 一场事关审评申报的大变革即将来到 公司研发人至今未收到
2、重庆和济南的戏票 杯具 对于CTD 我们不能不学习 不能去现场 只好借助网络的力量 尽管是异常新鲜的东西 却是未来的趋势 因此应将附件二彻底忘记 将CTD进行到底 水平不高仅供参考欢迎指正及时更新 目录 1 名词解释2 CTD简介3 CTD式原料药主要研究信息汇总表4 CTD式原料药药学申报资料5 CTD式制剂主要研究信息汇总表6 CTD式制剂药学申报资料致谢 一 名词解释 中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程 采用操作原理一致的生产设备 且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前 药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查
3、时的批次 接近商业批规模 工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性 在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品 至少相当于中试批 商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次 一 名词解释 货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准 相当于企业内控标准一般而言 放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性 CQA 为保证预期的产品质量 一种理化 生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内 或呈现特定的分布 如含量 有关物质 固体制剂的溶出度 吸入剂的空气动力学 肠外制剂的无菌 原料药的粒度分布 晶型等关键步骤
4、CriticalStep 工艺过程中有重大影响的步骤 比如原料药的精制 纯化 固体制剂的混合 制粒等关键工艺参数 CriticalProcessParameter CPP 参数的变异影响到产品的关键质量属性 工艺过程中应当被严格监测或控制 进而保证生产出合格的产品 如温度 湿度 压力 搅拌速度等 一 名词解释 工艺验证 ProcessValidation PV 系统论证药品的生产步骤 过程 设备 原材料 人员等因素保证生产工艺能够达到预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工 Reprocess 工艺过程中对不符合质量标准 内控标准的中间体 终产物采用相同的工艺进行的重复操作适
5、用于中间体 终产品杂质谱 IpurityProfile 存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述 包括工艺杂质 降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的基础上 制定的各单元操作的生产用记录模版 其中的具体数据栏目暂为空白 须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要 记录中应有仪器设备 投料量等 二 CTD简介 CTD CommonTechnicalDocument 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 的通用技术文件2003年7月1日起首先在欧洲强制实行目的 规范注册申请 统一技术格式要求 减少不必要的浪费CTD文件组成CTD文件由五个模块组成 模块1是地区特异性的 模块2 3 4和5在
6、各地区是统一的模块1 行政信息和法规信息模块2 CTD文件概述模块3 质量部分模块4 非临床研究报告模块5 临床研究报告 二 CTD简介 国产CTD现状意义提高审评效率提升研发水平刺激国产制剂登陆欧美市场国食药监注 2010 387号以仿制药 化3亦可视为仿制 为试点 以药学资料为抓手化3 化6报产资料药学部分 按CTD格式申报 同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求 但绝不反对相当于模块2中的质量综述 QOS 模块3质量模块单独按序审评 逐步埋葬附件二格式 CTD是一种格式更是一种理念 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 1基本信息
7、以一类新药头孢和稀泥为例 下同 2 3 S 1 1药品名称中文通用名 头孢和稀泥英文通用名 Cefohocini化学名 6R 7R 7 R 羟基对甲苯乙酰胺 8 氧代 3 1 磺酸甲基 1H 四唑 5 基 硫代 甲基 5 硫杂 1 氮杂双环 4 2 0 辛 2 烯 2 羧酸2 3 S 1 2结构结构式 分子式 C19H20N6O8S3分子量 556 13 与3 2 S 1项下内容高度一致 新药命名要讲原则 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 1 3理化性质本品为白色结晶性粉末 无臭 味苦本品在水中极易溶解 在乙醇中微溶 在丙酮 三氯甲烷中几乎不溶
8、熔点为134 139 分解 比旋度为 38 5 43 5 10 水溶液 沸点 溶液pH 分配系数 解离系数 用于制剂生产的物理形态 如多晶型 溶剂化物或水合物 生物学活性 如有必要 也应列出 与3 2 S 1项下内容高度一致 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 2生产信息2 3 S 2 1生产商生产商名称 shyflysky药业有限公司地址 东东市东东镇经济开发区生产地址 东东市东东镇经济开发区 生产商信息应与生产许可证 药品GMP证书等证明性文件载明的信息一致 对号入座固化要素 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇
9、总表 2 3 S 2 2生产工艺和过程控制 1 工艺流程图 参见申报资料3 2 S 2 2 PageXX 2 工艺描述 以I和II为起始原料 A为催化剂 低温 0 左右 条件下 在乙腈中进行取代反应得III 将III溶于碳酸氢钠溶液中 缓慢加入IV 酰化反应8h 得V 用盐酸调节pH至5 5 加入丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥粗品 所得粗品用水溶解 加丙酮重结晶即得头孢和稀泥精制品 详细内容参见申报资料3 2 S 2 2 PageXX 3 生产设备 参见申报资料3 2 S 2 2 PageXX 4 大生产的拟定批量 10kg 50kg 批 头孢和稀泥杀菌更彻底 三 CTD式 DrugSubst
10、ance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 2 3物料控制生产用物料控制信息见表2 1 详细内容参见申报资料 3 2 S 2 3 page66 表2 1物料控制信息表 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 2 4关键步骤和中间体的控制关键步骤及其工艺参数控制范围见表2 2表2 2物料控制信息表关键步骤确定依据参见申报资料3 2 S 2 6 PageXX 中间体的质量控制参见申报资料3 2 S 2 4 PageXX 好的药品质量从控制开始好的申报资料从规范开始 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S
11、 2 5工艺验证和评价工艺验证方案 编号 SHPVXXXX 版本号 SHPXXXX 和验证报告 编号 SHVRXXXX 版本号 SHRXXXX 参见申报资料3 2 S 2 5 PageXX 值得注意的是 尽管非无菌原料药在该项下有两种选择 但在此强烈建议向无菌原料药看齐 向无菌原料药学习貌似在重庆会上 专家也表达了类似的意思 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 2 6生产工艺的开发 a 工艺路线的选择依据头孢和稀泥是全新的化合物 专利CN201166666 6给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料 经取代 酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的
12、合成 我公司正是该专利的申请人 所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线 b 开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中 小试批规模约500g 反应主要在20L的圆底烧瓶中进行 中试批规模约5kg 主要设备为500L的反应釜 工艺验证批规模约10kg 主要设备为1000L的反应釜 在工艺放大过程中 除搅拌速度外 其他工艺参数无大的变化 工艺路线没有改变 详细信息参见申报资料3 2 S 2 6 PageXX 工艺放大参数变化 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 2 6生产工艺的开发 c 工艺研究数据汇总表见表2 3 表2 3工艺研究数据汇总表 三 C
13、TD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 3特性鉴定2 3 S 3 1结构和理化性质 1 结构确证元素分析结果表明 本品的C H O N S的含量实测值与计算值相差小于0 3 IR结果表明 本品含有羧酸 内酰胺 仲酰胺 甲基 亚甲基 羟基等结构 UV结果表明 本品在270nm的波长处有最大吸收 NMR结果表明 本品的NMR数据与头孢和稀泥结构一致 MS结果表明 本品的分子量应为556 X 射线衍射结果表明 本品为结晶性化合物 DSC结果表明 本品在135 熔融分解 详细信息参见申报资料3 2 S 3 1 PageXX 结构确证用样品的精制 将头孢和稀泥5 1
14、g溶于50ml的水中 搅拌 180rpm 使溶解 将体系温度降至5 缓慢滴加丙酮100ml 1h内滴毕 继续搅拌养晶30min 过滤干燥得精制品4 0g HPLC纯度99 8 2 理化性质详细信息参见申报资料3 2 S 3 1 PageXX 如用对照品 应提供来源及其纯度存在多晶型或是溶剂化物 水合物 应给出研究方法和结果粒度有无要求 应予说明 粒度尚有决策树 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 3 2杂质杂质情况分析见表2 4 表2 4杂质情况分析详细信息参见申报资料3 2 S 3 2 PageXX 三 CTD式 DrugSubstance S
15、 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 4原料药的控制2 3 S 4 1质量标准表2 5头孢和稀泥质量标准详细信息参见申报资料3 2 S 3 2 PageXX 放行标准应更高货架期内要达标 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 4 2分析方法 a 有关物质检查的色谱条件高效液相色谱法 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以pH4 5的乙酸铵缓冲液 取醋酸铵7 7g 加水溶解 加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml 摇匀 即得 甲醇 94 6 为流动相 流速为1 0ml min 检测波长为270nm b 残留溶剂检查的色谱条件气相色谱法 采用以30m
16、0 53mm 1 0 m OV 17的石英毛细管色谱柱 线速度 20cm s 尾吹流速 90ml min H2 70ml min 空气 600ml min 柱温 100 进样器温度 150 检测器 FID 150 进样量 1 l c 含量测定的色谱条件高效液相色谱法 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以pH4 5的乙酸铵缓冲液 取醋酸铵7 7g 加水溶解 加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml 摇匀 即得 甲醇 94 6 为流动相 流速为1 0ml min 检测波长为270nm 分析方法详细信息参见申报资料3 2 S 4 2 PageXX 如检测聚合物用到分子排阻色谱法 鉴别用到TLC 均应列出 在劫难逃 一个不少 三 CTD式 DrugSubstance S 原料药主要研究信息汇总表 2 3 S 4 3分析方法的验证有关物质检查 有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表2 6 2 7和2 8 表2 6有关物质检查方法学验证总结表2 7丙酮残留检查方法学验证总结表2 8含量测定方法学验证总结详细信息参见申报资料3 2 S 4 3 PageXX 页面受限部分缺项 三 CTD式 Dr
