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1、甲状腺疾病与妊娠 谢庆生 病例 陈某 23岁 已婚 南昌市青山湖区罗家镇人G1P0 因停经20 1周 发现甲状腺功能减低 要求终止妊娠入院 患者两年前发现甲低 口服左旋甲状腺钠治疗 剂量50ug d 后定期监测甲状腺功能 本次检查结果 TSH2 0mIU L FT4 FT3 T3 T4均正常 因在外院产检时 医生告知其甲低可致胎儿畸形 故要求终止妊娠 甲状腺疾病与妊娠 一 妊娠期母体甲状腺功能的变化二 妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化 甲状腺疾病与妊娠 三 妊娠合并甲状腺功能亢进 甲亢 四 妊娠合并甲状腺功能减退 甲减 五 甲状腺自身免疫异常与妊娠 产后甲状腺炎 一 妊娠期母体甲状腺功能的变化
2、1 母体甲状腺激素产生和代谢的改变2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 1 母体甲状腺激素产生和代谢的改变 T4和T3 正常成人甲状腺每天分泌T4100 g 血清中的T4全部来源于甲状腺 血清T3则20 来源于甲状腺 80 来源于外周组织的T4转换FT4和FT3 T4和T3分别以结合型 血清甲状腺球蛋白TGB 和游离型 FT4和FT3 FT4和FT3方能进入外周组织 发挥生理作用 TT4和TT3 1 母体甲状腺激素产生和代谢的改变 TBG增加绒毛膜促性腺激素 hCG 增加胎盘 型 型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加 1 TBG增加 妊娠妇女血清TBG浓度从孕6 10周开始增加 在孕20 24
3、周达到平台 并持续妊娠的全过程 血清TBG达到非妊娠时基值的1 5 2倍 1 TBG增加 1 TBG增加 原因 雌激素引起肝脏TBG合成增加以及雌激素所致的TBG糖基化使TBG代谢清除率减慢和半衰期延长 结果 血清总T4 TT4 总T3 TT3 的浓度增加 甲状腺外T4的贮存池增大 T4增加至300 g左右 在碘充足地区 血清游离T4 FT4 游离T3 FT3 的浓度仍然可以维持在正常范围 2 绒毛膜促性腺激素 hCG 增加 妊娠时血清hCG的浓度在受孕后的第一周就开始增加 在3个月内达到高峰 然后下降 所以这种变化主要影响妊娠的1 3个月 孕早期 hCG与TSH有相同的 亚单位 相似的 亚单
4、位和受体亚单位 hCG升高可以导致垂体 甲状腺轴的抑制血清hCG浓度每增加10000IU L 血清T4浓度增加0 6pmol L 同时血清TSH浓度减少0 1mIU L 2 绒毛膜促性腺激素 hCG 增加 孕早期15 的血清TSH水平低于正常孕中期 4 6月 10 孕晚期 7 10月 5 hCG高峰仅能维持数天 所以不能导致甲亢 仅有1 5 的妊娠妇女由于hCG对甲状的刺激作用发生妊娠一过性甲亢 妊娠滋养细胞疾病易合并甲亢 3 胎盘 型 型脱碘酶活性增加 胎盘中 型 型脱碘酶可介导T4向T3 T4 T3向rT3和T2的转化当母体T4浓度下降时 如甲减或碘缺乏时 脱碘酶有助于维持甲状腺激素在体内
5、的稳态 4 肾脏对碘清除率增加 妊娠期间由于肾小球滤过率的增加 肾脏对碘的清除率增加 还有一部分碘和碘化甲腺原氨酸从母体转运至胎儿体内 因此 血清中无机碘的浓度下降 生活在边缘性缺碘地区的妇女妊娠期间会出现碘绝对或相对缺乏和甲状腺体积的增大 2 母体甲状腺激素产生和代谢的改变 TBG增加绒毛膜促性腺激素 hCG 增加胎盘 型 型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加 妊娠甲状腺功能调节紊乱 2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 TSHTSH是判断甲状腺功能的最敏感指标普通人群中TSH的正常范围是0 3 4 8mIU L 呈对数正态分布Haddow对1126名
6、孕妇的研究结果显示 妊娠早期 9 13周 TSH中位数为1 00mIU L 妊娠中期 15 21周 为1 29mIU L 2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 TSH影响因素 1 妊娠 HCG2 甲状腺自身抗体3 碘营养状态4 妊娠胎儿的数量 TSH水平的正常上限可能接近2 0mIU L 并将2 5mIU L定为妊娠早期母体血清TSH 2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 FT4尚没有合适的妊娠期特异的以及方法特异的FT4参考范围 妊娠期间FT4变化规律是高峰出现在8 12周 较基值增加10 15 然后下降 在20周回到非妊娠水平 2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 TT4TT4测定已
7、经在临床应用了20年妊娠对TT4的影响主要是TBG 与非妊娠状态比较 TBG增加1 5倍 TT4在妊娠期间亦增加约为非妊娠时的1 5倍在妊娠期间优先选择TT4而不是FT4来评价甲状腺功能从现有的正常妊娠资料看 TT4在第8周已经上升50 第10周上升至最高 增加60 左右 2 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 妊娠期 可以通过应用系数1 5来调整妊娠时TT4的参考范围 TT4低于100nmol L 7 8 g dL 可以作为妊娠时低T4血症的诊断依据 二 妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化 1 妊娠对免疫系统的影响妊娠是母体对胎儿免疫排斥的一种平衡机制的体现 所有的自身免疫病 包括自身免疫性甲状
8、腺病 AITD 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 结节性大动脉炎等 在妊娠时都出现病情缓解 分娩后免疫反跳又使自身免疫疾病加重 二 妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化 2 妊娠对甲状腺自身免疫的影响育龄妇女甲状腺自身抗体阳性率在5 10 由于妊娠期母体免疫状态的改变 AITD在妊娠期和产后表现出许多特殊的形式 而AITD本身又常常影响妊娠过程 二 妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化 三 甲亢与妊娠 1 概述 妊娠期甲亢包括妊娠前已确诊的甲亢和妊娠期初诊甲亢hCG相关性甲亢 包括一过性妊娠剧吐甲亢 临床表现与甲亢相似 应予以鉴别妊娠期甲亢的患病率为0 1 0 2 95 妊娠期甲亢由病所致妊娠期甲亢临床表现
9、的规律 是妊娠前5个月甲亢症状加重 后5个月症状减轻 分娩后再次加重 三 甲亢与妊娠 2 甲亢对妊娠和胎儿的影响未控制的甲亢对妊娠妇女的不良影响包括流产 早产 先兆子痫 充血性心力衰竭 甲状腺危象 胎盘早剥和感染等对胎儿的影响有新生儿甲亢 宫内生长迟缓 早产儿 足月小样儿 SGA 死胎等 三 甲亢与妊娠 2 甲亢对妊娠和胎儿的影响甲亢与先天畸形发生率的关系尚无定论Momotani等报道未接受治疗的甲亢患者的胎儿畸形发生率为6 经ATD治疗组的发生率则为1 7 甲状腺功能正常组的发生率为0 2 但是也有文献报道甲亢与胎儿畸形无关 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢的临床表现与诊断妊娠期甲亢主要包括两
10、种类型 1 妊娠合并甲亢 2 hCG相关性甲亢 三 甲亢与妊娠 1 妊娠合并甲亢如妊娠妇女体重不随妊娠月数而相应增加 四肢近端消瘦 休息时心率在100次 min以上应疑为甲亢 如血清TSH降低 FT3或FT4升高可诊断为甲亢 如果同时伴有浸润性突眼 弥漫性甲状腺肿 甲状腺区震颤或血管杂音 血清甲状腺刺激性抗体 TSAb 阳性 可诊断为Graves病 三 甲亢与妊娠 2 hCG相关性甲亢 一过性妊娠剧吐甲亢 表现为长期严重的恶心 呕吐 体重下降5 以上 严重时出现脱水和酮症 甲状腺无阳性体征 血清TSH水平减低 FT4或FT3增高 血清hCG水平增高 并且与病情的程度相关 有助于与妊娠期Grav
11、es病的鉴别 三 甲亢与妊娠 3 治疗和监测妊娠期甲亢的治疗首选ATD 丙硫氧嘧啶 PTU 和甲巯咪唑 他巴唑 MMI 少数患者需要选择手术治疗禁用放射性碘治疗 三 甲亢与妊娠 1 ATD对胎儿的影响 ATD的胎盘通过率 PTU者脐带血和胎儿血清与母体血清药物浓度的比值在0 27 0 35 而服用MMI者其比值为0 72 1 0 说明PTU的胎盘通过率低于MMI PTU通过胎盘的量是MMI的1 4 三 甲亢与妊娠 2 ATD的致畸作用 有不同的观点1 Momotani等报道在未经治疗的甲亢孕妇中 胎儿先天畸形的发生率为6 经MMI治疗后甲状腺功能恢复正常的孕妇 胎儿先天畸形的发生率为1 普通人
12、群自发先天畸形的发生率为2 5 经PTU治疗的孕妇中 胎儿先天畸形的发生率为3 MMI治疗的孕妇中 胎儿先天畸形的发生率为2 7 这说明孕期应用PTU和MMI都不会使胎儿先天畸形的发生率增加2 北京协和医院连小兰等 妊娠早期服用MMI者 新生儿发生先天畸形的危险是服用PTU者的19 3倍 是未用ATD治疗者的42 9倍 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢ATD的使用 目标妊娠期甲亢治疗的目标是使用最小量的ATD 在尽可能短的时间内使甲状腺功能恢复正常 保证母体和胎儿健康 ATD剂量应当尽可能减小 指标是维持血清FT4在正常值的上1 3范围 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢ATD的使用 用法起始剂量P
13、TU100mg 每8小时一次 或者MMI10mg 一日两次 临床症状和甲状腺功能出现改善 ATD的剂量应当减少 最小剂量的ATD PTU50mg d或MMI5mg d 维持甲状腺功能正常持续数周后 可以停药 但是目前主张维持治疗到妊娠32 36周 可避免甲亢复发 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢ATD的使用 监测治疗初期每2周检查甲状腺功能 以后延长至4 6周 多数患者在3 8周甲状腺功能恢复正常 如果甲亢复发 可以再次使用ATD治疗 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢ATD的使用 监测甲亢要使用FT4作为监测甲状腺功能的指标 因为孕妇血清FT4水平与脐带血的FT4水平显著相关 与FT3缺乏相关性血
14、清FT4达到正常后数月 血清TSH水平可以仍然处于抑制状态 因此开始治疗的前2个月 TSH水平不能作为监测指标 TSH水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标 此时 ATD应当减量或者停药 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢ATD的使用 决定妊娠对于既往患甲亢的患者 如在ATD治疗中 血清TSH达到正常范围 停用ATD后可以怀孕或者减少ATD的剂量 使血清FT4处于正常值的上1 3范围 也可以怀孕一部分学者主张怀孕前应当停用MMI 改用PTU 避免MMI可能引起的畸形 三 甲亢与妊娠 3 妊娠期甲亢ATD的使用 哺乳传统的观点认为服用ATD的产妇不能哺乳 Kampmann首次推翻了这个传统的观点 他观
15、察了7例产妇服用PTU200mg后4h时乳汁的药物浓度 发现乳汁中PTU的药量是服用剂量的0 025 范围0 007 0 077 该药物浓度对于一个4kg重的婴儿来说就相当于一名70kg重的成人每天服用3mg的PTU MMI约为PTU的4 7倍 三 甲亢与妊娠 4 手术治疗目前 治疗妊娠期甲亢很少应用手术方法 手术治疗的指征 甲状腺肿大显著 需要大剂量ATD才能控制 PTU剂量大于400mg d 也有人认为PTU剂量大于300mg d就应进行手术治疗 对ATD过敏 心理负担重 过度担心药物对胎儿的副作用或不能遵医嘱规律服药 手术应在妊娠4 6个月进行 在妊娠3个月内手术容易引起流产 三 甲亢与
16、妊娠 5 其他治疗131I治疗 妊娠期甲亢禁用放射性碘治疗 受体阻断剂 有文献报道合并使用ATD和普奈洛尔 自发性流产的发生率为24 4 单纯ATD治疗仅为5 5 普奈洛尔还可能引起胎儿宫内生长迟缓 产程延长 新生儿心动过缓 低血压 低血糖和高胆红素血症等并发症 故应慎重使用碘剂 碘化物可以引起新生儿的甲状腺肿和甲减 妊娠期尽量不用 但是在甲状腺手术之前和甲状腺危象抢救时可以短期内应用 四 甲减与妊娠 1 甲减对妊娠和胎儿的影响临床甲减患者生育能力降低 妊娠期母体甲减与妊娠高血压 胎盘剥离 自发性流产 胎儿窘迫 早产以及低体重儿的发生有关 四 甲减与妊娠 胎儿需要T4来保证正常的脑神经发育以及其他器官系统的发育 大约妊娠第20周 胎儿甲状腺功能才能完全建立 合成和分泌足量的甲状腺激素 在此之前 胎儿的甲状腺激素主要来源于母体 特别是在妊娠早期 12周前 胎儿的甲状腺激素完全依赖母体提供 已经明确母体临床甲减与后代的神经精神发育障碍有关 甲状腺激素减少 可造成胎儿发育期大脑皮质中主管语言 听觉和智力的部分不能得到完全分化和发育 目前的研究提示妊娠期母体亚临床甲减或孤立的低T4血症的后代智
