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1、消化性溃疡药物治疗学药学院药理教研室刘颖菊 2019 1 消化性溃疡 pepticulcer PU 消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡 包括 胃溃疡 gastriculcer GU 十二指肠溃疡 duodenalulcer DU 因溃疡的形成与胃酸 胃蛋白酶的消化作用有关而得名 2019 2 2019 3 消化性溃疡分类 Hp感染 非甾体类抗炎药诱导 应激性溃疡50 90 患者在常规治疗后一年内复发 病因及危险因素 幽门螺杆菌感染 使用非甾体类抗炎药 糖皮质激素 不常见因素 病毒感染 放射治疗 化疗等 吸烟 基因 精神紧张 食物 原有疾病合并溃疡等发病机制 攻击因子如胃酸 胃蛋白酶
2、幽门螺杆菌等增强防御因子如胃粘液 HCO3 胃粘膜等功能降低 2019 4 胃酸和胃蛋白酶分泌经HCl激活主细胞 胃蛋白酶原 胃蛋白酶 降解蛋白质分子侵袭粘膜胃蛋白酶的活性受胃酸制约 pH 4 0 所以胃酸在致病过程中发挥更重要的作用 2019 5 胃酸分泌 壁细胞M3 H2 胃泌素 胆囊收缩素作用于相应受体后 组胺释放 胃酸分泌 症状 疼痛 烧心 恶心 呕吐等并发症 出血 穿孔 梗阻等总的治疗目标 缓解疼痛 愈合溃疡 预防复发 减少溃疡相关的并发症 治疗措施 去除病因和危险因素 根除Hp 药物治疗 手术 2019 6 PU治疗药物分类1 抗酸药2 抑制胃酸分泌药3 抗幽门螺杆菌药物4 增强胃
3、粘膜屏障功能药 2019 7 一 抗酸药 antacids 作用原理是一类弱碱性物质 口服后能直接中和胃酸 降低胃内容物酸度 从而解除胃酸对胃 十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激 并降低胃蛋白酶活性 发挥缓解疼痛和促进愈合的作用 理想的抗酸药 1 作用迅速 持久 不吸收 2 中和胃酸不产气 Schiwatz 无酸 便无溃疡 2019 8 3 不干扰胃肠机能 不引起腹泻或便秘 4 对粘膜及溃疡面有收敛 止血作用 抗酸药应在餐后1 3h和晚上临睡前 一天七次三硅酸镁 magnesiumtrisilicate 抗酸作用较弱 作用慢而持久 胃内生成胶状二氧化硅氢氧化铝 aluminumhydroxid
4、e 抗酸作用较强 作用慢而持久 氧化铝有收敛 止血 和致便秘 长期服用可影响磷酸盐吸收 2019 9 铝碳酸镁 Talcid 达喜 药理作用 只作用于病灶部位 不吸收入血 迅速中和胃酸 持续阻止胆酸和胃蛋白酶对胃的损伤并增强胃黏膜保护因子的作用 临床应用 急 慢性胃炎 反流性食管炎 胃及十二指肠溃疡 预防非甾体类药物对胃黏膜的损伤 0 5 1 0 tid 饮食后1h咀嚼服用 4w为一疗程 2019 10 不良反应 大剂量可导致软糊便和大便次数增多 长期服用可导致血电解质紊乱 严重肾功能障碍者避免长期大剂量服用 临床评价 起效时间短 作用持久 可与胃酸充分反应 互相抵消了便秘和腹泻的副作用 优于
5、其它的抗酸药 可逆性吸附胆盐 不影响胆盐的肠肝循环 对胆汁返流性疾病有良好作用 2019 11 一组双盲试验 十二指肠溃疡6w愈合率78 5 胃溃疡8w愈合率87 5 与雷尼替丁疗效相似 铝糖醇钠 聚羟铝 碳酸钠己糖醇 腹泻 低血磷 可能产生药物的相互作用 大剂量可能导致肠梗阻 氢氧化镁铝氢氧化镁铝和硫酸盐的复合制剂复方 胃舒平 氢氧化铝 三硅酸镁 颠茄流浸膏 等 2019 12 抗酸药的剂型以液体如凝胶溶液最好 粉剂次之 片剂较差 二 抑制胃酸分泌药1 H2 受体阻断剂2 质子泵抑制剂3 M受体阻断剂4 胃泌素受体阻断剂 2019 13 一 H2受体阻断药 H2受体阻断药是治疗消化性溃疡很有
6、价值的新药 H2 R 胃酸分泌较抗胆碱药强而持久 疗程短 溃疡愈合率高 不良反应较少 当前临床应用的有西米替丁 cimetidine 雷尼替丁 ranitidine 法莫替丁 famotidine 尼扎替丁 nizatidine PU治疗史上第一次革命 H2 antagonists 2019 14 西咪替丁 cimetidine 1977 德国 药理作用 基础 夜间和各种刺激所致胃酸分泌 胃蛋白酶分泌 口服易吸收 有效浓度为0 5 g ml 一次服用有效浓度维持3 4h 肾功能降低者清除减少 临床应用 溃疡患者症状缓解 促进愈合 预防复发 1 消化性溃疡 活动期 400mg 早晚各一次或800
7、mg 每晚一次 用药4 6w 80 溃疡愈合 预防复发400mg 一日一次 连服6m 2019 15 2 胃食道反流性疾病 800mg 每晚一次或400mg 早晚各一次 用药4 6w 严重者400mg 一日4次 12w 3 卓 艾综合征 400mg 一日4次 4 静脉注射或滴注 每次0 2 0 4mg 每日4次 用于消化性溃疡或急性应激性溃疡或出血性胃炎所致上消化道出血 不良反应 发生率1 5 CNS 抗雄激素 心脏抑制等 肝药酶抑制剂 严重肾功能不全 心血管系统 呼吸系统疾病者慎用 2019 16 临床评价 作用持续时间较短 但一日2次疗效与4次相同 300或400mg可显著减少夜间胃酸分泌
8、 治疗老年消化性溃疡 疗效可靠 不良反应少 较理想 雷尼替丁 ranitidine 1981 英国 药理作用 不含咪唑环 对H2选择性较西咪替丁高 抗酸作用较强为西的5 10倍 有效浓度维持8 12h 2019 17 临床应用 1 胃十二指肠溃疡 活动期 150mg bid或夜间一次300mg 4 8w 多数4w愈合 部分8W内愈合 维持 预防复发 150mg 夜间一次 2 NSAIDs引起的溃疡病 急性期 150mg bid或夜间一次300mg 8 12w 预防 维持 150mg 睡前 3 手术后溃疡 150mg bid 多数4w内愈合 部分8W内愈合 4 胃食道反流性疾病 150mg 一日
9、2次 或夜间服用300mg 8 12w 中 重度150mg 一日4次 12w 2019 18 5 卓 艾综合征 150mg 一日3次 不良反应 发生率3 8 不抗雄激素 对细胞色素P 450影响小 偶可致一过性肝功能损害 心动过缓等 罕见过敏 胃溃疡患者治疗前应排除恶性肿瘤的可能 临床评价 雷尼替丁治疗816例 总有效率为98 78 法莫替丁治疗324例 总有效率为99 7 西咪替丁治疗530例 总有效率为92 45 且治疗成本雷尼替丁优于其它两药 2019 19 另评价维持使用雷尼替丁5年治疗十二指肠溃疡的效果 80例患者分为A组 150mg 日 连续5年 B组 每年使用2次 300mg 日
10、 一次用药8w 5年 结果表明 A组65 患者从无复发 B组仅20 停药后18个月 A组复发率为15 B组为81 故认为小剂量雷尼替丁维持治疗十二指肠溃疡的疗效明显优于季节性给药预防 法莫替丁 famotidine 1985 日本 药理作用 第三代 含噻唑环 抑酸效能 雷尼替丁7倍 西米替丁30倍 作用持久 12h 2019 20 临床应用 活动性溃疡 20mg bid或40mg 睡前 4 8w为一疗程 维持剂量减半 NSAID诱导的溃疡 20mg bid 8W 不良反应 副作用轻 偶见过敏 白细胞减少等 对细胞色素P 450无影响 不抗雄激素 治疗前应排除恶性肿瘤的可能 药物评价 用药2w和
11、4w十二指肠溃疡愈合率分别为64 和94 消化性溃疡出血 po法莫替丁72h后止血 有效率90 9 与西咪替丁ivgtt结果比较 无显著差异 2019 21 本品ivgtt 20mg Bid 5d 显效率46 7 高于西咪 总有效率90 0 无显著差异 尼扎替丁 nizatidine 1987 美国 药理作用 作用 西米替丁5 10倍 副作用轻 对心血管 CNS 及内分泌无影响 对细胞色素P 450无影响 临床应用 活动性溃疡 150mg bid或300mg 睡前 4 6w为一疗程 最长8W 维持 预防 睡前150mg NSAID诱导的溃疡 150mg bid或300mg 睡前 8 12W 2
12、019 22 药物评价 用药4 8w十二指肠溃疡愈合率为90 胃溃疡愈合率87 与雷尼替丁相似 预防治疗一年后可防止78 的病例复发 治疗胃食管反流 515例患者 用药6w 愈合率为38 5 41 1 安慰剂25 8 有效药物 治疗前应排除恶性肿瘤的可能 罗沙替丁 roxatidine 1986 日本 药理作用 作用 西米替丁3 6倍 雷尼替丁2倍 H2高度选择性 生物利用度不受进食和抗酸药影响 2019 23 药物评价 6周治疗 75mg bid或150mg 睡前 十二指肠愈合率93 5 8周治疗 胃溃疡愈合率85 5 长期维持治疗 75mg 睡前 可预防65 的胃溃疡及62 5 十二指肠溃
13、疡复发 不良反应发生率约1 7 过敏 WBC减少 AST和ALT升高等 无抗雄激素作用 对细胞色素P 450无影响 可掩盖胃癌症状 2019 24 乙溴替丁 Ebrotidine 1997 西班牙 药理作用 1 抗胃酸分泌 与雷尼替丁相当 与H2受体亲和力为雷的1 5倍 单剂量100mg kg作用可持续8h 2 保护胃黏膜 对各种因素引起的黏膜损伤均有保护作用 与促进上皮细胞再生 改变黏液理化性质 改善胃黏液凝胶质量等有关 3 抗幽门螺杆菌 MIC为75ug ml 雷为1000ug ml 2019 25 增强其它抗菌药对Hp的抗菌活性 100ug ml时使红 阿莫西林 甲硝唑及克拉霉素分别增强
14、3 3 11和5倍 Hp的尿素酶 拮抗Hp脂多糖对胃黏膜蛋白受体的破坏 临床应用 0 4 0 8g 每日一次 睡前 不良反应 发生率1 7 常见皮疹 胃肠道症状 罕见CNS 肝功损害 血压升高等 2019 26 药物评价 800mg qd 12w 无严重不良反应事件 耐受性良好 350例十二指肠溃疡患者 夜间一次给予400 600 800mg 4 8w 其愈合率达90 95 另 夜间一次服用本品800mg或雷300mg 治愈率分别为70 91 和66 87 前者在治愈后90 病人显示有匀称的绒毛形成 后者仅为50 如为400mg 则治愈率相同 本品800mg或雷300mg治疗胃食道反流疾病 4
15、0d 具有相同的疗效 46 43 2019 27 夜间一次服用本品800mg或雷300mg治疗胃溃疡6w 有相同疗效 但在9w后前者疗效优于后者 本品对有溃疡史的嗜酒者及吸烟者更有价值 枸橼酸铋雷尼替丁 800mg中含雷尼替丁300mg和枸橼酸铋240mg 药理作用 抑制胃酸分泌 抗Hp和保护胃黏膜 药物评价 胃溃疡 400mg 350mg bid 饭前 8w为一疗程 愈合率较雷尼替丁组明显提高 2019 28 十二指肠溃疡 200mg 400mg 350mg bid 4w为一疗程 愈合率较雷尼替丁组相似或提高 根除Hp 800mg bid 阿莫西林500mg qid或克拉霉素250mg qi
16、d 4周根除率分别达89 和83 依从性较好 总的不良反应发生率约为1 二 质子泵抑制剂壁细胞的膜分泌小管系统 膜小管及管囊泡 分泌酸 此系统中存在H K ATP酶 亚单位组 2019 29 成 当壁细胞受刺激后H K ATP酶移至壁细胞的分泌小管膜上并被激活 在H Mg2 ATP存在时 酶被磷酸化促进壁细胞与胃腔之间进行H K 交换 质子泵抑制剂 H K ATP酶 明显 任何刺激激发的酸分泌 抑酸作用强而持久 一次用药 24h 幽门螺杆菌 用途 反流性食管炎 消化性溃疡 上消化道出血 幽门螺杆菌感染 2019 30 奥美拉唑 omeprazole OME losec 洛赛克 瑞典 1988年首推出 苯并咪唑硫氧化物 弱碱性 需酸性环境才被激活 血浆内OME进入壁细胞后 在分泌小管的酸间隙内质子化 转化为活性物质次磺酰胺 后者与H K ATP酶 亚单位的2个巯基结合 使酶失活 抑制H 分泌 这种结合不可逆 必须待新的ATP酶合成后酸分泌才能恢复 新的ATP酶一般在4 8h后重新合成 作用强而持久 2019 31 药物评价 OME在通常剂量 20 40mg d 下 可抑制24h酸分泌 9
