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1、重症患者侵袭性真菌感染的早期经验性治疗 刘丽平兰州大学第一医院重症医学科 2019 1 真菌感染导致的sepsis 美国 DatafromUShospitaldischargestatisticsN 750 000 000Source Martinetal NewEnglJMed2003 348 1546 54 2019 2 真菌感染是上世纪90年代的3 6倍 北京协和医院2004 2019 3 ICU真菌感染率逐年上升 兰大一院ICU2011 2019 4 ICU 念珠菌是首要病原体 其次是曲霉菌 PfallerMA CriticalReviewsinMicrobiology 2010 36
2、 1 1 53 2004 2008年间美国IFI病原体的分布 其它酵母包括6例马拉色菌属 26例肺孢子菌 12例红酵母 21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 其它霉菌包括2例支顶孢菌 9例交链孢霉 3例双极孢菌 53例镰刀霉 10例拟青霉菌 13例赛多孢子菌 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉 侵袭性真菌感染病原体分布 2019 5 HilmarW etal CID2004 39 309 17 真菌感染是ICU患者面临的重要感染 a P 0 05forpatientsinICUsvs patientsinnon ICUwards b Significantlymorefrequentinpatientsw
3、ithoutneutropenia c Significantlymorefrequentinpatientswithneutropenia 对1995 3 2002 9美国49家医院的24 179例院内血流感染的病原学分析显示 真菌血流感染占总血流感染的比例为9 5 其中 念珠菌血流感染比例为9 排名第四 粗病死率39 2 排名第一 2019 6 念珠菌血流感染的死亡率和住院时间 EPICII研究 76个国家14 414例ICU患者 783例发生血流感染 其中 G 菌感染420例 G 菌感染264例 念珠菌感染99例 总体发病率6 9 占总血流感染的比例为12 6 CritCareMed20
4、11Vol 39 No 4 2019 7 中国念珠菌血症发生率与国外相似 彭佳等中华医院感染学杂志2006 11 1289 90黄海霞等中华医院感染学杂志2006 16 825 827胡云建等中华医院感染学杂志2007 6 729 731王倩等中华医院感染学杂志2007 4 472 474 2019 8 JCM 2010 48 4 1366 1377 全球念珠菌监测数据 ARTEMISDISK 分析1997年 2007年间全142个医学中心收集的来自患者各部位的256 882株念珠菌 念珠菌感染的流行病学变化 非白念珠菌感染呈上升趋势 2019 9 重症患者侵袭性曲霉感染发生概况 Cornil
5、letetal ClinInfectDis2006 43 577 84 88例侵袭性曲霉感染患者 12例经组织病理学确诊 52例临床确诊 24例拟诊 分布科室如下 2019 10 念珠菌和曲霉也是肺部真菌感染的主要病原体 刘又宁 中华结核和呼吸杂志 2011 34 2 86 90 1998 2007年间中国临床确诊肺真菌病患者多中心回顾性调查 N 474 曲霉 念珠菌 隐球菌 孢子菌 毛霉 马尔尼菲青霉 组织胞浆菌 病例数 37 9 34 2 15 6 4 8 2019 11 研究前7年与后3年病原菌变化 肺念珠菌病的检出率有所升高 刘又宁 中华结核和呼吸杂志 2011 34 2 86 90
6、2019 12 中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究 时间 2009 11 1 2011 4 30参加单位 63家医院 67个ICU 2019 13 ICU侵袭性念珠菌感染患者致病菌构成 根据各家医院的菌检报告 同时感染白念和非白念 其他不详 非白念株菌感染 占半数以上 非白念株菌的菌株数 致病菌株 近平滑念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌 法式念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 其他念珠菌 希木龙念珠菌 假丝酵母菌属 解脂念珠菌 阿萨丝孢念珠菌 单纯白念40 2 菌株数 48 45 41 15 8 4 3 3 2 2 1 致病菌株 红酵母菌 角膜念珠菌 酵母菌属 酵母样真菌 接合酵母
7、菌 链状念珠菌 葡萄牙念珠菌 清酒念珠菌 乳酒念珠菌 埃切毕赤念珠菌 产朊念珠菌 菌株数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 非白念 50 2019 14 起始治疗时机显著延迟 确诊后治疗 经验性治疗28 62 抢先治疗10 明确后诊断的分类 未明确念珠菌菌种 菌种明确 无药敏试验结果 菌种明确 有药敏试验结果 例数 n 166 52 31 83 首个阳性标本采集当日或早于该日者 标本采集后1 3日内 首个阳性标本采集日3天后 起始治疗时间 2019 15 ICU侵袭性念珠菌感染患者死亡率高 111 306 8553 96060 同期入住ICU患者 侵袭性念珠菌感染 2019 16 本
8、研究的总结 确诊ICI患者的死亡率为36 明显高于同期ICU患者的总体死亡率 9 感染致病菌以白念为主 43 但非白念超过半数 超过半数的患者在确诊后才开始抗真菌治疗 62 唑类为最常用的起始治疗药物 致病菌的类型 白念vs非白念 致病菌对药物的敏感性与患者的预后具有相关性 提示 如果能更积极开展念珠菌感染的诊断 尽早开始经验性治疗 可能可以降低ICI患者死亡率 从而降低ICU患者的总体死亡率 2019 17 IFI诊断困难 IFI临床表现无特异性IFI缺乏高效的诊断方法 影像学表现有一定特征 但非绝对指标 侵袭性手段获得组织学标本存在较大程度限制 尤其对于ICU患者 目前常用的血清学及分子生
9、物学方法的敏感性与特异性有待进一步提高 InternJAntimicrobAgents2008 32Suppl 2 S143 S147Drugs2009 69Suppl 1 21 28 2019 18 重症患者IFI的诊断分3个级别 IFI的诊断共识 确诊 拟诊 临床诊断 由危险 宿主 因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学四部分组成 组织病理学仍是诊断的 金标准 定植状态 2019 19 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 Ostrosky ZeichnerLetal CritCareMed 2006
10、34 857 863 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 曲霉感染的高危因素 曲霉 念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素 严重粒细胞缺乏 移植患者 入住ICU 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下 移植 入住ICU IFI的高危人群 2019 20 重症患者IFI的临床表现 1 特征性表现 鹅口疮食道内伪膜形成气管内伪膜形成念珠菌疹密集分布于躯干和四肢腹侧的水疱疹 尤多见于胸腹部 大腿和上臂前面 半透明状 直径约0 5 2mm 不融合 刮诊检查真菌阴性 可反复出现 念珠菌感染
11、控制后皮疹即脱屑 消退 痰的性状 白而粘 可拉丝 念珠菌灰褐色 粘而稠 曲霉菌 21 2019 21 22 鹅口疮 2019 22 23 食道 气道内伪膜形成 2019 23 24 念珠菌疹 2019 24 发热广谱抗菌素应用过程中体温正常或下降后又升高广谱抗菌素的应用加重了患者毒血症状广谱抗菌素的应用不能有效控制的体温 降不到正常 长期或大剂量使用激素的患者发发热 抗生素治疗无效粒细胞减少或缺乏患者发热 抗生素治疗无效出血气道出血 尿道出血 消化道出血 引流管内出血特点 顽固 止血无效 抗真菌有效 下消化道出血多见腹泻腹泻症状明显 1000ml d 止泻药效果差 常伴腹胀等消化道症状 很快进
12、展为全身侵袭性真菌感染 真菌感染的临床表现 2 2019 25 不能解释的肝功能损害 不能解释的精神状态或意识改变 无哮喘病史患者哮喘发作 平喘治疗无效 无器质性心脏病患者出现心力衰竭 无明显诱因出现胃肠功能衰竭 多器官功能损害 肝 肾 尤其是肾衰 26 真菌感染的临床表现 3 2019 26 临床标准 指南 下呼吸道真菌病 CT检出下列任何1项征象 晕轮征 halosign 空气新月征 aircrescentsign 空洞气管支气管炎支气管镜检见支气管溃疡 结节 假膜 斑点或结痂鼻窦感染 影像学具备下列中至少1项 急性局部疼痛 包括疼痛放射至眼部 鼻黏膜溃疡伴黑痂 自鼻窦延伸超越骨屏障 包括
13、进入眼眶中枢神经系统感染 符合下列2项中1项 影像学检查提示局灶损害 MRI或CT显示脑膜增厚播散性真菌感染 近2周内出现念珠菌菌血症后 且符合下列任意1项 肝或脾中有小的 周边分布的靶状脓肿 牛眼征 眼底检查视网膜渗出呈进行性加重 2019 27 肺内结节阴影 IPA的一个重要特征 235例IPA患者的CT特征 大结节 1cm 221 94 日晕征143 60 肺实变71 30 大结节为肺梗塞样形态63 27 空洞样病变48 20 支气管炎改变37 16 多发小结节影 1cm 25 11 胸膜渗出液25 11 新月征24 10 非特异性磨玻璃样改变21 9 Greenesubmitted f
14、romHerberchtNEnglMed2002 347 408 2019 28 HalosignD0 5 Air crescentsignD10 20 Air spaceconsolidationD5 10 DEVELOPMENTOFPULMONARYCT IMAGE Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 2019 29 树枝发芽征 Tree in bud 晕轮征 halosign 结节征 2019 30 2019 31 2019 32 胸部CT 5月2日与5月17日对比如下图 5月2日5月17日 2019 33 4月28日 5月20日 5月19日 5月21
15、日 2019 34 2019 35 12月24 12月26 12月29 1月1日 2019 36 微生物学检查 直接检查 组织细胞学 直接镜检或培养 痰液 支气管肺泡灌洗液 支气管刷标本 或鼻窦抽取液呈霉菌阳性显示下列中1项 呈现真菌成分提示为霉菌 培养检出霉菌间接检查 检测抗原或细胞壁组分 GM试验 半乳甘露聚糖 阳性提示曲霉感染G试验 D葡聚糖 阳性提示真菌感染G试验无特异性 不能确定种属半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的成分 D葡聚糖是多种真菌细胞壁的成分 2019 37 标本收集与结果判断 血液 脑脊液 关节液 胸腹水 较可靠 痰 纤支镜和人工气道取样较可靠 口咽部刮片 有一定参考价值 腹腔引
16、流物 高危患者应立即治疗 其他患者抗生素无效时治疗 尿液 20 50 ICU患者可分离到念珠菌 其中50 以上患者发生系统性感染 白色念珠菌大于105cfu ml有临床意义 分离到其他真菌均有临床意义 粪 白色念珠菌大于105cfu ml有临床意义 分离到其他真菌均有临床意义 2019 38 重视直接镜检 2019 39 有高危因素无真菌感染 拟诊 确诊 临床诊断 侵袭性真菌感染的治疗策略 2019 40 我们为什么需要经验治疗 IFI的高发病率和死亡率诊断技术的缺陷 使得许多感染确诊过迟 或仅在尸检中得以证实痰8 34 阳性率BALF45 62 阳性率活检50 67 阳性率非培养 GM PCR 存在假阳性 经验性治疗 2019 41 IFI的诊断被延误23 52小时 HorvathLL GeorgeBJ JCM 2004 42 115 8 首发症状到血培养的获得 无可获取数据 估计时间 0 2小时 血培养的配送及实验室操作过程 无可获取数据 估计时间 1 8小时 培养时间 平均 21 34小时 1 革兰染色及报告 无可获取数据 估计时间 1 8小时 总体估计延误时间达到 23 52小
