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1、重症常用生物标记物 郴州市第一人民医院重症医学科王盛标 2019 1 生物标记物简介 生物标志物是一种能够判断疾病发生 发展和预后的指示物 根据特性可将其分为小分子生物标志物 大分子生物标志物 复合生物标志物和生物种群标志物 生物标志物可用于疾病的诊断和分类 监测疾病的发展和严重程度 检验临床治疗效果 预测个体发病的风险 并可用于高危人群筛查生物标志物的选择需要详尽和严格的临床验证 并考虑其在特定临床情况下使用的可行性和易用性 将生物标志物与其他检测手段联合应用 有助于更加早期 快速而准确地诊断疾病和判断病情 从而为临床治疗提供依据 2019 2 重症医学常用生物标记物 感染相关生物标记物 P
2、CT CRP TEM 1 G试验 GM试验心肌损伤相关生物标记物 cTnI NT proBNP D Dimer肾脏损伤相关生物标记物 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白NGAL 血清胱抑素C神经损伤相关生物标记物 S 100B 烯醇化酶 NSE 2019 3 降钙素原PCT 血清降钙素 CT 的前肽物质由116个氨基酸组成的糖蛋白质半衰期20 24h无激素活性 健康人水平极低感染后4小时即可检测 6小时内急剧升高 6 24小时维持在该水平 不受体内激素水平影响 稳定性好 2019 4 降钙素原PCT产生 通过病原微生物分泌的毒素 细菌内毒素 直接诱导细胞内信号传导产生间接通过促炎因子 白介素1
3、6 8及肿瘤坏死因子 诱导产生介导宿主细胞进行免疫应答产生 2019 5 PCT的值与感染程度关系 新生儿出生后2d内PCT生理性增高 最高达21ng ml长期血液透析患者血浆PCT值可达1 5ng ml 2019 6 降钙素原PCT的临床应用 全身严重细菌感染和脓毒症胆道感染急性胰腺炎尿路感染腹腔感染真菌感染 2019 7 PCT在感染诊断和抗生素使用流程图 疑似感染 血流动力学不稳定 是 否 抗生素 PCT升高 是 不用抗生素 否 抗生素 观察 2 4小时后评估 2019 8 急诊部门中以PCT引导的抗生素治疗 0 1ng mL 0 1 0 25ng mL 0 25 0 5ng mL 0
4、5ng mL 强烈建议不用抗生素 建议不使用抗生素 建议可以使用抗生素 强烈建议使用抗生素 在6 24小时后追踪PCT可以在下述情况下首次使用抗生素 呼吸道或血液动力学的不稳定威胁生命的合并症需要入住ICUPCT3 COPD且GOLD为IVPCT2 COPD且GOLD III局部感染 脓肿 积脓症 宿主抵抗力减弱 例如 免疫抑制而非皮质甾类 并发感染需要使用抗生素 考虑使用PCT来追踪病程如果开始使用抗生素 在病程第3 5 7天重新测量PCT停用抗生素 使用上述相同的临界值如果PCT初始数值 10ng mL 那么停用抗生素直到PCT峰值下降到80 90 如果初始PCT值仍然持续偏高 那么考虑治
5、疗失败 例如 抗药性株 积脓症 ARDS 门诊患者 根据上次PCT结果决定抗生素使用时间 0 25 0 5ng mL 3天 0 5 1 0ng mL 5天 1 0ng mL 7天 CAP 社区获得性肺炎PSI 肺炎严重指数CURB 65 根据混淆性 血清尿素 呼吸速率 血压 年龄大于65岁的基础上的肺炎严重度的评分制度 COPD 慢性阻塞性肺病GOLD 慢性阻塞性肺病的评分系统ARDS 急性呼吸窘迫综合征 2019 9 对于细菌感染 脓毒血症 目前PCT是最好的生物学指标 细菌感染后快速升高 细菌感染时高的灵敏度和特异性 感染的严重程度 快速反映抗生素的治疗效果 早期鉴别诊断 改善细菌感染 脓
6、毒症的诊断准确性 疾病严重程度及预后评估 治疗决策的支持 下降50 日提示治疗有效 2019 10 假阳性分析 手术创伤 多处创伤 术后前两天出生48h以内的新生儿严重烧伤中暑器官移植 肝肾 心脏移植免疫刺激药物血液透析 因此 PCT的 绝对值 不是感染诊断的良好指标 除非在PCT值非常高 36ng ml 的时候 尤其存在部分检测设备不具有溯源性 PCT的动态变化能够更加准确的反映感染的存在 2019 11 假阴性分析 感染早期 6 12h后重新检测 之前进行过有效的抗生素治疗 用药史 局部感染 肾炎 腹腔内感染 因病毒感染引起的肺炎 部分检测设备不具有溯源性导致一致性差 2019 12 反应
7、蛋白CRP C反应蛋白 CRP 是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白 是肝脏在身体发生急性炎症时产生和释放的一种急性期反应物 可作为急性炎症标志物 在肝细胞内持续合成 由细胞因子刺激合成后由活化的吞噬细胞 巨噬细胞 释放 在急性相6 12h浓度增高 24 48h后达高峰 2019 13 临床上按CRP检测灵敏度分为三种形式 常规C反应蛋白高敏C反应蛋白全量程C反应蛋白 作为心血管炎性病变的生物标志物应用于临床 检测范围宽 兼具常规C反应蛋白和高敏C反应蛋白2者的临床意义 2019 14 美国疾病控制预防中心 CDC 美国心脏协会 AHA AdaptedfromRidker
8、PM Circulation 2003 107 363 369 建议用于冠状动脉疾病初级预防筛选指标 应用于心血管炎症 2019 15 应用于常规炎症 CRP在组织损伤 心肌埂塞 手术创伤及放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高 并有成倍增长 病变好转后又迅速降至正常 半衰期4 6小时 升高幅度与感染的程度正相关 细菌感染CRP迅速升高 而病毒感染则不升高 结果测定不受年龄 性别 贫血 妊娠 高球蛋白等影响 2019 16 2019 17 CRP假阴性 肝功能损害营养状况不良 以及恶液质的病人免疫功能低下或缺损患者一些原发潜在性的疾病 如 慢性粒细胞性白血病 恶液质 现指癌症 结核 血友病 等疾
9、病晚期所出现的全身衰竭的状态 可看出是由于全身许多脏器发生障碍所致的一种中暑状态 症状是消瘦 贫血 乏力 皮肤呈污秽黄色 2019 18 G试验与GM试验 G试验 又称1 3 D葡聚糖试验 监测真菌的细胞壁1 3 D葡聚糖 人体的吞噬细胞吞噬真菌后能持续释放该物质 使血液及体液中该物质含量增高 GM试验 检测的是半乳甘露聚糖 GM 半乳甘露聚糖是广泛存在曲霉和青霉细胞壁的一种多糖 真菌细胞壁表面菌丝生长时释放该物质 是最早释放的抗原 2019 19 G试验与GM试验临床应用 G试验适用于隐球菌和接合菌 毛霉菌 外的所有深部真菌的早期诊断 有较好的敏感性及特异性 假阳性率较低 只能提示是否存在真
10、菌感染 不能确定菌种 GM试验针对侵袭性曲霉菌感染的早期诊断 曲霉菌感染主要集中在肺部 鉴别定值或者侵袭性生长关键在于是否合成GM GM试验常可在临床症状出现前5 8天获得阳性结果 G试验及GM试验连续2次结果阳性为有意义的检查结果 2019 20 G试验与GM试验鉴定范围比较 2019 21 G试验的假阳性 使用纤维素膜进行血透 或者标本暴露与纱布及含有葡聚糖的材料静脉注射免疫球蛋白 白蛋白 凝血因子或者血液制品链球菌血症多糖类抗癌药物使用化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖进入血液标本污染 2019 22 GM试验的假阴 阳性 假阳性使用半合成青霉素尤其哌拉西林 他唑巴坦血液透析自身免疫性
11、肝炎食用可能含有GM的牛奶等高蛋白质食物和污染的大米假阴性释放入血的GM很快被清除检测前使用抗真菌治疗病情不严重非粒细胞缺乏患者 2019 23 G试验 GM试验临床注意 G试验及GM试验检测物质 代谢规律及影响因素不同二者不能互相取代 联合应用可提高侵袭性真菌诊断效应 G试验及GM试验均存在假阳性 多次检测可以降低假阳性率 G试验及GM试验阳性依然需要结合临床判断是否存在真菌感染 经验性早期使用抗真菌药物可以使得GM浓度下降出现假阴性 影响GM试验最常见因素是使用 内酰胺类抗生素尤其哌拉西林 他唑巴坦 2019 24 2019 25 2019 26 老式肾脏生物标记物 2019 27 人脂质
12、运载蛋白2 NGAL 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin NGAL 又称人脂质运载蛋白2 lipocalin2 Ln2 或噬铁蛋白 siderocalin 是人脂质运载蛋白家族中的一员NGAL生理状态下是一种生长因子 主要参与了早期肾脏上皮的发生 生长 在正常组织包括肾脏 肺 胃及结肠的上皮组织中表达量较低 2019 28 NGAL与急性肾损伤 AKI NGAL升高较早期肾脏损伤的其他指标如 2 微球蛋白等出现得要更早 2h以内可检测出 是急性肾损伤早期诊断标记物NGAL检测AKI 其敏感性为90 特异性为99 5
13、而肌酐在AKI时上升可能需要1 3天的时间NGAL水平与肾脏损伤程度呈正相关 血和尿NGAL可作为诊断AKI的早期 敏感 特异性的早期生物学标记物 并在一定程度上可以反映AKI严重程度及判断预后 2019 29 NGAL与慢性肾脏病 CKD 2019 30 NGAL的临床应用 急性肾损伤新的早期诊断标志物对慢性肾脏病 继发性肾脏病具有诊断及预警意义检测肾脏病治疗效果及病变程度评估肿瘤性疾病中具有明确的组织特异性与心血管疾病的发生发展相关 2019 31 影响NGAL升高的其他因素 肿瘤性疾病 NGAL在肿瘤中有明确的组织特异性 其在乳腺癌 结肠腺癌 卵巢癌等肿瘤中表达上调 而在胸腺肿瘤 肾癌和
14、前列腺癌则下降心脑血管疾病 NGAL在动脉粥样硬化斑块相关疾病如心肌梗死 急性动脉粥样硬化性脑血管病中的表达均升高呼吸系统疾病 肺气肿患者 其血清及支气管肺泡灌洗液中NGAL水平显著升高妊娠期孕妇心肾综合征 一种心脏和肾脏的病理生理紊乱 即由一个器官的功能不全导致的另一个器官的功能不全脓毒血症 受到炎症反应等因素影响 2019 32 胱抑素C CysC 胱抑素C CystatinC 简称CysC 亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 是一种由120个氨基酸组成 分子量为13kDa的低分子量 碱性非糖化蛋白质 编码CysC的基因属于管家基因 能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达 无组织特异性 包括
15、肾 肝 胰 肠 胃 肺及胎盘等 CysC广泛地存在于各种体液中 脑脊液中浓度最高 尿液中最低 血浆中CysC含量恒定 受影响因素小 2019 33 CysC的临床应用 肾脏病早期诊断 肾移植患者监测 化疗中肾功能监测 糖尿病肾病检测 高血压患者早期肾损伤检测 儿童肾病的检测 肝硬化肾功能评估 2019 34 GFR血肌肝血cystatinC89 71ml min全部正常45 70 正常70 61ml min50 左右正常90 以上异常61 51ml min24 左右正常100 异常 血CysCAUC 0 907 ScrAUC 0 862 血清胱抑素C和血肌肝反映GFR的比较 2019 35 特
16、异性高 敏感性好 是GFR变化的内源性标志物 产生恒定 肾脏是清除循环中CysC的唯一器官 血浆CysC含量恒定 不受其它因素如性别 年龄 饮食 炎症和血脂水平等的影响 CysC诊断异常GRF的敏感性 特异性和准确性明显优于血清肌酐等其它内源性标志 2019 36 心肌肌钙蛋白 ACS诊断和风险分层的基石 2019 37 cTnI测定的价值 欧洲心脏病学会 ESC 美国心脏协会 AHA 美国心脏病学会 ACC 提示患者是否出现心肌细胞坏死 但对于心肌细胞坏死的原因无法判断 推荐cTnI用于危险分层以及患者预后评估 心肌梗死的诊断 帮助临床制定和调整治疗方案 2019 38 获得诊断和风险分层的途径 ESC指南 UASTEMINSTEMI 2019 39 AMI诊断标准 符合下列之一 标志物 上限99 1 5心源性猝死 缺血症状 ECG证据 新血栓 冠造 尸检 PCI术 生物标志物 3倍上限CABG术 标志物 5倍上限 ECG 影像 冠造有AMI的病理学发现 心肌缺血症状 新缺血ECG ST T LBBB 新Q波 影像 丧失 室壁运动异常 冠脉造影或者尸检证实有血栓 2019 40 20
