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1、 他汀类药物副作用的监测与处理 李成祥西京医院心血管内科 他汀类药物安全性 肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生 孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害 没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关 AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81C FDA声明 放宽他汀类药物对肝酶监测的要求 已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性 新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查 此后有临床指征再行监测 FDA认为 他汀类药物所致严重肝损伤罕见 且在个体病人中无法预测 常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面
2、似乎无效 http www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm CohenDE etal AmJCardiol2006 97 8A 77C 81C 本次更改FDA引用文献 FDA撤销肝酶监测的要求 是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶 他汀总体肝脏安全性良好 剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低 多数 3xULN一过性增高 多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶增高特点 GRACE肝功能亚组结果 他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件 Lancet2010 6376 191
3、6 心血管终点事件数 100病人年 肝功能受损组 肝功能正常组 未接受他汀 接受他汀 39 p 0 001 68 p 0 001 心血管终点事件包括 全因死亡 冠心病死亡或事件 非致死性MI 血运重建 UA和充血性心衰 或卒中 P 0 0074 GRACE肝功能亚组分析 他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能 Lancet2010 6376 1916 月 061218243036 月 谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶 与基线相比 三组P 0 0001 他汀治疗组 n 227 他汀未治疗 n 210 月 P 0 003 P 0 01 P 0 001 中国作为肝病大国 肝脏安全性仍需关注 1992年
4、中国肝炎血清流行病学调查发现 1 59岁人群的乙型肝炎表面抗原 HBsAg 率为9 8 则约有1亿2千万的中国人携带HBsAg 2千万人患有慢性乙肝 非本次更改FDA引用文献 CDC MMWRMorbMortalWklyRep2012 61 1 6 9 考虑到肝脏安全性 应尽量避免使用超大剂量的他汀 ChalasaniN Hepatology2005 41 4 690 695 非本次更改FDA引用文献 他汀相关转氨酶异常的处理 他汀所致无症状性转氨酶增高轻度升高小于正常上限3倍 不需减少剂量 但需要密切观察转氨酶变化 严密监测肝功能 并同时加用保肝药物和辅酶Q10 若升高大于正常上限3倍以上
5、应立即停药 并加用保肝药物治疗 出现肝功能不全者不管转氨酶高低及其原因 均应立即停药并转肝病科处理 单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据 如转氨酶升高的同时伴有肝肿大 胆红素升高等或者转氨酶 10倍 则认为出现了他汀类药物的肝毒性 需停药 停药以后ALT一般在2 3个月内可恢复到基础水平 他汀类药物安全性 肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生 他汀类药物与肌损害 临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1 5 3 0 FDA不良事件报告系统 AERS 数据显示 每百万例服用他汀类药物者肌病发生为0 3 2 2例 横纹肌溶解症为0 3 13 5例 SPARCL研究中LDL C降低幅
6、度超过50 患者的亚组分析表明 缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加 Thompson等对以往所有的他汀类药物随机 安慰剂对照临床研究进行了meta分析 共包含83858例患者 他汀治疗组患者共有49例发生肌病 其中7例发生肌溶解 而安慰剂对照组共有44例发生肌病 其中5例出现肌溶解 两组差异没有统计学意义 他汀类药物与肌损害 与他汀类药物相关的肌损害可表现为 1 轻微的肌痛或肌无力 不伴肌酸激酶 CK 增高 2 出现肌痛 肌无力或痉挛 且CK 10 ULN 正常值上限 时诊断为他汀相关性肌病 3 横纹肌溶解症 为肌病的严重阶段 可引起急性肾衰竭 目前对横纹肌溶解症的诊断依据为
7、服用他汀类药物后出现 肌无力 肌痛 跛行 CK 10 ULN 肌电图 EMG 示肌源性损害 肌肉活检为非特异性炎症性改变 尿中出现肌球蛋白 他汀类药物与肌损害 ACC AHA NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素 他汀相关性肌病多见于 1 老年 尤其 80岁 2 体形瘦小 3 患多系统疾病 如慢性肝肾功能不全 尤其糖尿病肾病 4 已经联合应用多种药物 5 围手术期 6 合用以下药物或食物 贝特类药物 尤其吉非罗齐 维拉帕米 胺碘酮 大环内酯类抗生素 抗真菌药 环孢菌素 酗酒 7 既往他汀相关性肌病病史或家族史 为了避免可能发生的不良反应 治疗前应了解病人有无上述易患因素
8、 慎重或避免联合用药 在服用他汀期间出现肌痛 肌无力或褐色尿等症状时及时就诊 检测CK 如果发生或高度怀疑肌病 应立即停止他汀治疗 服用他汀类药物后 肌酸激酶 CK 升高怎么办 若升高小于正常上限5倍 可将他汀类药物减量 若升高大于正常上限5倍以上 应减量或停药 严密监测CK 同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素 如剧烈运动 肌肉损伤等 他汀类药物安全性 肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生 使用经CYP4503A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究 评估潜在的严重药物相互作用 以及与他汀相关的药物相互作
9、用的发生情况 R tzBravoAE etal DrugSaf2005 28 3 263 275 非本次更改FDA引用文献 使用通过CYP4503A4代谢的他汀时注意药物相互作用 CYP3A4底物与强CYP3A4抑制剂联合使用引起的药物间相互作用 可能导致肌病和横纹肌溶解症1 1 BellostaS etal Circulation2004 109 23Suppl1 III50 7 2 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 547 3 BaettaR etal Drugs2011 71 11 1441 1467 4 HornJR etal Pha
10、rmacyTimes2004 57 58 非本次更改FDA引用文献 2020 5 21 21 可编辑 KawaiY etal DrugDesDevelTher 2011 5 283 97 不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢 他汀类药物安全性 肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生 FDA声明 他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息 在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用 如记忆力减退 意识模糊等 以及血糖和糖化血红蛋白 HbA1c 水平升高 FDA仍然认为 他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加 http
11、www fda gov Drugs DrugSafety ucm293101 htm FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息 是基于以下多篇文献数据 1 SattarN etal Lancet2010 375 9716 735 742 2 RajpathakSN etal DiabetesCare2009 32 10 1924 1929 3 MillsEJ etal QJM2011 104 109 124 4 CulverAL etal ArchInternMed2012 172 2 144 152 5 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 21 2195 2207
12、6 SukhijaR etal JInvestigMed 2009 57 495 499 7 SabatineMS etal Circulation2004 110 SupplI S834 8 KohKK etal JAmCollCardiol2010 55 1209 1216 9 ThongtangN etal AmJCardiol2011 107 387 392 2010年荟萃分析结果显示 他汀9 增加新发糖尿病风险 Lancet 2010 375 9716 735 42 平均随访4年中 新发糖尿病发生率 225例患者使用他汀4年 1000患者 年 Lancet 2010 375 9716
13、 735 42 预防5 4例死亡或心梗 发生1例新发糖尿病 如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用 他汀预防心血管事件的获益vs 他汀增加新发糖尿病的风险 9 1 Lancet2010 Comments 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险 PreissD etal JAMA2011 305 24 2556 2564 2011年荟萃分析 强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高 5项大型临床试验 n 32752 大剂量他汀每治疗1000例 增加2例新发糖尿病 Lancet2010 376 9753 1670 1681 5项强化vs 常规他汀随机试验 PROVEIT A to Z TNT
14、 IDEAL SEARCH 强化vs 常规他汀治疗 1年时LDL C差值0 51mmol L 冠脉死亡和非致死性心梗 13 P 0 0001 冠脉血运重建 19 P 0 0001 缺血性卒中 16 P 0 005 2010年最新荟萃分析显示 强化降低LDL C带来更多的临床获益 针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考 他汀治疗人群及注意事项 心血管病高危患者 相比于心血管获益 他汀增加新发糖尿病的风险很小 因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见心血管风险较低的患者 采用他汀类药物治疗 则需警惕上述风险 对策是定期监测患者血糖 尤其是老年患者 不宜采用大剂量他汀治疗 他汀类药物安全性 肝脏安全性
15、肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生 他汀达到的血脂目标越低 肿瘤危险越高 JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75 317例患者 服用他汀1 6年 发现LDL C的降低与癌症的发生明显相关 AlawiAetal JAmCollCardiol2007 50 409 18 LDL C每降低1 0mmol L 特定部位发生癌症的相对危险度 2010年Lancet发表覆盖17万例受试者的荟萃分析显示 强化他汀治疗不增加癌症的发生及死亡风险 Lancet2010 376 9753 1670 1681 LDL C每降低1 0mmol L 特定原因导致死亡的相对危险度 http www theh
16、eart org article 1375049 do 数据源自Framingham心脏研究后代队列研究 共纳入201例癌症患者和402例正常人作为对照 两组各自在年龄 性别 糖尿病病史 吸烟史以及血压和体重指数方面相匹配 此外 所有入选者均无服用降胆固醇药物史 Lavigne博士说 并没有证据表明 使用他汀类药物会以任何方式诱发癌症的罹患风险 我们可以肯定地说 在诊断为癌症的很多年之前 癌症与低水平LDL C之间的关系已经存在了 2012ACC一项最新研究显示 无服用降胆固醇药物史的低LDL C水平患者罹患癌症的风险会提前数十年 国内外指南明确指出 他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选 2011ESC EAS欧洲血脂异常指南指出 他汀仍是基石 A 冠心病 卒中 糖尿病患者他汀治疗应更积极 他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退 从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病 a C 鉴于他汀对病理性蛋白尿 300mg d 的有益作用 对2 4期CKD患者应考虑使用他汀 a B 中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病 糖尿病伴心血管病 急性冠脉综合征患者 他汀为降脂治疗首选 2011ESC EAS血脂异
