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1、 一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊 主诉双侧大腿和臀部疼痛一天 并且不断加重 服用布洛芬不能解除其疼痛症状 患者否认最近有外伤和剧烈运动史 但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有烧灼感 患者既往有症状 有时需要住院 检查发现 体温正常 没有急性疼痛 其家族其他成员没有类似的表现 患者结膜和口腔粘膜稍微苍白 双侧大腿外观正常 但有非特异性的大腿前部疼痛 其他体征正常 患者的白细胞计数升高 为17 000 mm3 而其血红蛋白含量降低 为71g L 尿液分析显示有大量的白细胞 诊断 镰刀细胞性贫血 病例 简介病因 镰刀细胞性贫血 镰刀型细胞贫血症是1949年世界上最早发现的第一个分子病由此开创了疾
2、病分子生物学 其分子病理是 基因发生单一碱基突变 正常 基因第6个密码子为GAG 编译谷氨酸突变后变为GTG编译缬氨酸 这种单个氨基酸的替代即形成HbS 在临床上 血红蛋白S病有3种主要形式 纯合子状态即镰状细胞贫血 杂合子状态 即镰状细胞性状 血红蛋白S与其他异常血红蛋白的双杂合子状态 包括血红蛋白S 珠蛋白生成障碍性贫血 血红蛋白C病 血红蛋白D病等 简介 直接原因 正常的血红蛋白是由两条 链和两条 链构成的四聚体 其中每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接 链由141个氨基酸组成 链由146个氨基酸组成 镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同 位于 链
3、上从N末端开始的第6位的氨基酸 在正常的血红蛋白分子中是谷氨酸 在病态的分子中却被缬氨酸所代替 由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替 致使血红蛋白的溶解度下降 在氧张力低的毛细血管区 血红蛋白形成管状凝胶结构 如棒状结构 导致红细胞扭曲成镰刀状 即镰变 根本原因 基因突变 CTT突变为CAT 病因 图解 1 血红蛋白的 链和 链的空间结构有何特点 维持血红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键 答 1 血红蛋白是由四条多肽链组成的 二条 链 每条 链含141个氨基酸残基 和二条 链 每条 链含146个氨基酸残基 每条多肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间 可保护血红素分子不与
4、水接触 Fe2 不被氧化 Fe2 位于血红素卟啉环的中央 与卟啉环的4个吡咯基 O2及多肽链上的组氨酸形成六配位体 每个血红蛋白分子可逆结合4个氧分子 每克血红蛋白可结合1 34mL氧气 2 范德华力 氢键 离子键和疏水键作用还有亚基间的二硫键 2 镰刀细胞性贫血的分子基础是什么 点突变 pointmutation 发生於 多肽链基因 HBB基因 上的第六个密码子 condon GAG突变成GTG 结果令到 多肽链 珠球蛋白 上的第六个氨基酸被置换 由谷氨酸 glutamicacid 置换成缬氨酸 valine 谷氨酸是一个亲水氨基酸 氨基酸位点位于血红蛋白分子外部 易与水结合 但是缬氨酸是一
5、个疏水氨基酸 这样的氨基酸分子暴露在血红蛋白分子外部是不利的 由于这样的疏水作用 血红蛋白分子的这个位点不易与水结合 水溶性降低 众多的血红蛋白分子相互聚集沉淀 形成纤维状的纤维沉淀 这样的结果是使得红细胞的形态结构发生变化 红细胞特有的圆饼状结构消失 变成扁平细长的镰刀型细胞 3 用什么方法可以诊断镰刀细胞性贫血 答 诊断方法 基因检测 限制性内切酶分析法 限制性内切酶分析法是利用限制性内切酶和特异性DNA探针来检测是否存在基因变异 当待测DNA序列中发生突变时会导致某些限制性内切酶位点的改变 某特异的限制性酶切段的状态在电泳迁移率上也会随之改变 借此可作出分析诊断 2020 5 21 10
6、 可编辑 4 为什么患者的红细胞会变成镰刀状 答 正常人血红蛋白 亚基的第6位氨基酸是谷氨酸 而镰刀形细胞贫血患者的血红蛋白中 谷氨酸变成了缬氨酸 即酸性氨基酸被中性氨基酸替代 仅此一个氨基酸之差 原是水溶性的血红蛋白 就聚集成丝 相互黏着 导致红细胞变形成为镰刀状而极易破碎 产生贫血 5 患者产生症状的病理生理学基础是什么 答 引起贫血的原因主要有3种 1 红细胞丢失 如溶血或出血 2 红细胞生成缺陷 如缺铁性贫血或异常血红蛋白病 3 血浆容量增大 如孕期 这不是真贫血 被称为假性贫血 临床上 通常根据红细胞的形态特征来划分贫血类型 此病的症状包括 精神不振和呼吸急促 出现黄疸症 镰状细胞性
7、贫血状 骨骼及胸部或腹部出现剧烈疼痛 这是因为狭窄的血管阻塞所致 脱水 感冒或严重的感染更容易引发前述症状镰状红细胞贫血症 6 镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布特点 镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中 在非洲黑人中的发病率最高 人们在非洲疟疾流行的地区 发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率 比正常人低得多 这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状 而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的 红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子 终归于死亡 因此 在疟疾流行的地区 不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行 这一实例 也说明基因突变的有害性是相对的 在
8、一定外界条件下 有害的突变基因可以转化为有利 此外 镰刀形细胞贫血症在意大利 希腊等地中海沿岸国家和印度等地 发病人数也不少 在我国的南方地区也发现有这类病例 7 镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电泳行为上与正常的血红蛋白有何差别 正常的血红蛋白是由两条 链和两条 链构成的四聚体 其中每条肽链都以非共价键与一个血红素相连接 链由141个氨基酸组成 链由146个氨基酸组成 镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同 1956年 英格拉姆 Ingram 等人用胰蛋白酶把正常的血红蛋白 HbA 和镰形细胞的血红蛋白 HbS 在相同条件下切成肽段 通过对比二者的滤纸电泳双向
9、层析谱 发现有一个肽段的位置不同 这是 链N末端的一段肽链 也就是说 HbS和HbA的 链是完全相同的 所不同的只是 链上从N末端开始的第6位的氨基酸残基 在正常的HbA分子中是谷氨酸 在病态的HbS分子中却被缬氨酸所代替 8 血红蛋白之肽链 人血红蛋白 HbA 由哪些肽链组成 这些肽链在一级结构上有何差别 1 脊椎动物的血红蛋白有四条多肽亚基组成 两个是一种亚基 两个是另一种亚基 2 成人的主要是HbA亚基是a2b2 a连有141亚基b连有146亚基 9 如何界定异常血红蛋白病与地中海贫血 镰状细胞病的特征是红血球形状发生突变 由平滑的圆圈形状改变为新月形或半月形 畸形细胞缺乏可塑性 会阻塞毛细血管 阻碍血液流动 这一状况导致红血球存活期缩短 继而发生贫血 通常称之为镰状细胞贫血 镰状细胞病患者血液含氧量低并且发生血管堵塞 可导致出现慢性和急性疼痛综合症 重度细菌感染和坏疽 组织坏死 地中海贫血也是遗传性血液异常 地中海贫血患者的红血球中无法产生足够的血红蛋白 向身体各个部位送氧 当红血球里没有足够的血红蛋白时 氧气则无法到达身体各个部位 这时器官就会缺氧 也就无法正常活动 地中海贫血主要分为两种 即alpha型和beta型 以组成正常血红蛋白的两条蛋白链命名 alpha型和beta型血红蛋白有轻度和重度两种病症 ThankYou 2020 5 21 19 可编辑
