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1、骨质疏松症与药物治疗原则 摘要幻灯片 骨质疏松症的流行病学情况和危害骨质疏松症的危险因素分析和临床诊断骨质疏松症的治疗目标和药物治疗概述骨质疏松症药物治疗中降钙素的临床地位 骨质疏松症 以骨量减少和骨组织微结构退变为特征的全身性骨病 骨的脆性增加 容易发生骨折 与年龄老化有关绝经后妇女多见骨质量降低全身低骨量 骨质疏松性骨折的流行病学 一项最新研究显示 全美每年约有27 5万人患有髋部骨折在每三个绝经后妇女中 有一人可能发生骨质疏松性骨折骨质疏松性髋部骨折而造成的死亡率约15 20 不足1 3的髋部骨折病人在一年左右能恢复到骨折前水平老年人90 的髋部和脊柱骨折是由于骨质疏松造成的 50岁以上
2、妇女发生骨折危险性 Cummingsetal ArchInternMed1989 149 2445 8Meunieretal ClinTher1999 21 1025 44 发生骨折概率 50 骨质疏松症的危害性 静悄悄增长的流行病全球2亿患者 中国8千万骨痛 骨折长期卧床 生活不能自理 生活质量下降 死亡率增加畸形 功能障碍病人生理及精神伤害 祖孙三代人不同的体态 骨质疏松性骨折发病人数高 骨质疏松性骨折1 心脏病发作2 中风3 乳腺癌4 5 10 15 20 年发病人数 10万 11996年美国每年估计 所有年龄 21996年美国每年估计 女性 29岁 31996年美国每年估计 女性 30
3、岁 41996年美国估计 新病例 所有年龄的女性 0 骨质疏松性骨折造成的费用 美国十年前用于治疗骨质疏松性骨折总费用约为 50 60亿 年 而到2000年则高达 150 160亿 年 日本用于治疗骨质疏松性骨折的费用约为 106亿 年 骨痛骨折 生活质量下降 经济负担上升 骨质疏松症最严重的危害 摘要幻灯片 骨质疏松疾病的流行病情况和危害骨质疏松疾病的危险因素分析和临床诊断骨质疏松疾病的治疗目标和药物治疗概述骨质疏松药物治疗中降钙素的临床地位 为什么会发生骨质疏松症 破骨细胞活性大大高于成骨细胞 导致骨形成及骨吸收失偶联 使骨质量降低 骨量减少 发生骨质疏松症 破骨细胞 成骨细胞 骨质疏松症
4、椎体结构退变 正常 骨质疏松 骨质疏松主要危险因素 生活饮食因素 低钙及高蛋白摄入酒精中毒肝病吸烟 咖啡因等 活动减少 不良生活习惯 内分泌因素 雌激素缺乏 绝经期 雄激素减少降钙素缺乏 年龄老化 骨质疏松 药物 激素皮质醇抗惊厥药等 VitD 钙吸收异常饮食缺乏VitD缺乏阳光日晒等 性别与种族 女性多于男性白种人较多发 肾功能减弱 高钙尿慢性肾功能减退等 消化系统等功能的减退 骨质疏松症的分级 骨密度低于同性别骨峰值 严重骨质疏松 2 5SD 伴骨折 微骨折 骨质疏松 2 2 5SD 骨量减少 1 2SD 骨疏松症的分类 继发性骨质疏松 15 20 特发性骨质疏松 1 2 骨质疏松的临床表
5、现 骨痛 腰背酸疼痛 骨折发生身高缩短 驼背畸形功能障碍 活动受限 骨痛 骨折 骨质疏松疾病最重要的表现 骨折20 无骨折80 无骨痛42 骨痛58 骨质量 骨量 骨质疏松骨折的决定因素 骨质疏松常见骨折 桡骨远端骨折椎体骨折髋部骨折肱骨外科颈骨折 骨质疏松症的诊断和治疗 是 否 危险性识别 骨量 骨质量测定 是否存在危险 选择预防或治疗 饮食 锻炼 药物治疗 鲑鱼降钙素 其它药物 常规检查和再评价 定期预防 骨质疏松症的治疗目标 解除各种急 慢性骨痛预防骨折发生 提高骨强度 避免跌倒和损伤改善骨质量 纠正异常骨重建 摘要幻灯片 骨质疏松疾病的流行病情况和危害骨质疏松疾病的危险因素分析和临床诊
6、断骨质疏松疾病的治疗目标和药物治疗概述骨质疏松药物治疗中降钙素的临床地位 骨质疏松症的预防干预 增加峰值骨量 改善骨质量 增加饮食中钙及蛋白质的摄入 适当的体育和体力活动及阳光照射 发现并监护骨折高危人群防止跌倒与意外损伤 合理的抗骨质疏松药物治疗 纠正不良生活习惯 显著减少骨折风险迅速缓解疼痛 提高生活质量提高骨质量 增加骨强度使用方便 简单长期使用安全性高 依从性好合理的性能 价格比 骨质疏松治疗的理想药物 骨质疏松症的药物治疗 治疗原则 缓解骨疼 增加骨量 减少骨折 药物治疗根据对骨代谢的作用 可分为三类 抗骨吸收药物 雌激素 降钙素 二磷酸盐 vitD促骨形成药物 氟化物 合成类固醇
7、甲状旁腺素 vitK促骨矿化药物 钙剂 vitD 骨质疏松症的治疗 一 药物治疗1 钙剂2 雌激素3 雄激素及同化激素4 降钙素5 二磷酸盐6 氟化物7 维生素D8 VitK9 中医疗法 二 食物营养治疗三 运动疗法四 脉冲电磁场疗法五 手术治疗 一 钙剂在骨密度方面的影响 大量的研究显示老年妇女服用钙剂是非常有益的 骨折的预防 钙可以预防骨折 但也有许多研究发现单纯补钙是远远不够的 对于有维生素D缺乏的老年妇女 联合钙 vitD是非常有效的 其联合用钙 vitD可减少25 的髋部骨折发生 及15 其它骨折 如脊柱 腕部 总体来讲补钙可降低10 的骨折发生率 对于没有明显骨质疏松的人而言 美国
8、科学研究委员会推荐每日钙摄入360 1200mg左右 联合国粮农组织 世界卫生组织 WHO 专家推荐成人钙需要量 为每日400 500mg 妊娠后3个月及哺乳期可增加至1000 1200mg 二 维生素D在骨密度方面的影响 用vitD治疗可适当减少骨量的丢失对骨折的预防 大范围的研究发现对于确有vitD缺乏的老年妇女补充vitD及钙剂之后可降低25 的髋部发生骨折率 及15 的脊柱和腕部骨折发生率 然而对于vitD并不缺乏的人而言 补充vitD的效果并不明显 对于活性vitD同样如此 VitD的补充量为每日400 800单位 活性微生素D 促进间充质细胞或骨髓基质细胞向成骨细胞的分化 刺激成骨
9、细胞合成 分泌IGF 1 TGF BGP ALP和I型胶元 直接抑制甲状旁腺增生和PTH合成 三 雌激素替代治疗 HRT 在骨密度方面的影响 在绝经早期 五年之内 HRT治疗可维持 甚至可增加骨密度 而在绝经后期 用HRT治疗可在1 3年内增加5 10 的骨密度 对骨折的预防 大量的研究发现用HRT治疗可有效的预防骨折的发生 连续服用3 5年可降低50 的脊柱骨折发生率和25 的非脊柱骨折 连续服用10年则可降低75 的脊柱骨折发生率 然后一旦停用HRT 骨量丢失又会快速出现 雌激素受体调节剂 Raloxifene是苯丙噻吩类化合物的一种 与雌激素受体结合后 在骨骼和肝脏显示雌激素作用 在乳腺
10、和子宫显示雌激素拮抗作用 能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平 四 二磷酸盐 在骨密度方面的影响 研究显示服用二磷酸盐骨密度增加或至少维持现状不变 脊柱骨密度平均增加6 8 左右 股骨颈骨密度增加约4 左右 同时还发现即便停用二磷酸盐 骨密度仍保持不变 第一代的羟乙磷酸钠 Etidronate 和第三代的阿仑倔酸钠 Alendronate 在骨骼上的作用是类似的 但后者比前者作用强1000倍 同时无抑制矿化的作用 对骨折的预防作用 研究对比发现 Alendronate对预防骨折的作用最强 可使脊柱 髋部和腕部骨折发生率下降50 而Etidronate的作用最弱 其他作用 Alendrona
11、te可在骨骼中浓聚并在骨中保留 其长期的影响有待进一步的研究 Alendronate必须在早餐前半小时服用 对于未能正确服用此药的病人 又可能出现食道溃疡 五 氟化物 在骨密度方面的影响 一些研究认为它对骨量影响很大 能明显提高骨密度 但与降低骨折发生率并不成正比 对骨折的预防作用 用大剂量的氟不能预防骨折的发生 只有用小剂量 缓慢释放的氟同时加以钙剂的混合剂可降低2 3的脊柱骨折发生率 但对其它部位的骨折发生率尚无结果 在其它方面 大剂量服用可引起关节疼 胃肠道症状和纤维骨折发生率约10 40 左右 但小剂量缓释加钙的氟剂上述不良反应极低 六 雄激素及同化激素治疗骨质疏松时 可减少患者骨丢失
12、 增加肌肉量和肌力 从而增加骨量 什么样的药物是骨质疏松治疗的理想药物 有效性 安全性 依从性 降钙素 在骨密度方面的影响 用降钙素治疗可减慢骨密度的下降速度 对骨折的预防 研究发现降钙素具有预防和减少骨折的作用 最多可减少骨折发生率达3 4左右 在其他方面 降钙素可肌注或鼻喷 用鼻喷剂的副作用极少 鲑鱼降钙素与骨折鲑鱼降钙素的止痛作用鲑鱼降钙素骨科围手术期的应用鲑鱼降钙素保守治疗椎管狭窄症鲑鱼降钙素肿瘤骨溶解疾病的治疗 提纲 密盖息 鲑鱼降钙素 1961年 H Copp首次发现降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞在低等动物类由腮体细胞分泌 降钙素的结构 32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降
13、钙素的生物活性最高 是人降钙素的40 50倍密盖息为人工合成鲑鱼降钙素 降钙素的生理作用 一种重要的神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张 抑制骨吸收减少骨钙释放入血 调钙的主要作用 降钙素维生素D3PTH共同调节血钙 增加尿钙排出促进尿钠 钾 镁 氯的排泄 破骨细胞在吞噬骨头 在骨小梁上形成吸收陷窝 给予降钙素后 破骨细胞萎缩并失去活性 降钙素抑制骨吸收降低骨转换率 1 通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收 在体外实验中 给予降钙素前破骨细胞充满活力 给予降钙素15分钟后 破骨细胞萎缩 并失去活性 鲑鱼降钙素减少骨吸收的机理 1 通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致破骨细胞凋亡使用更加安全 降
14、钙素减少骨吸收的机理 2 干细胞 破骨细胞前体 破骨细胞 单核细胞 吞噬细胞 鲑鱼降钙素的止痛作用 抑制骨吸收减少骨溶解 CNS受体 密盖息 抑制炎症组织生成前列腺素 调节神经细胞内钙离子浓度 升高 内啡肽 长期 迅速 迅速 密盖息双重镇痛 快速 持久 FischerJA etal Acad Sci USA1981 降钙素作用于神经中枢的特异性降钙素受体 它们主要分布在控制疼痛的下丘脑区域 降钙素的镇痛作用机理 疼痛骨折 骨吸收增加 病情加重 骨质疏松的恶性循环 活动减少卧床 疼痛导致骨质疏松的恶性循环 鲑鱼降钙素提高疼痛阈值 PecileA etal Experientia1975 9876
15、543210 20020406080100120时间 分钟 脑内注射生理盐水 大白兔脑内注射鲑鱼降钙素2 g kg 疼痛阈值 V 降钙素的镇痛作用机理 LyritisGPetal Calcif Tiss Int 1991 行走时的疼痛程度 1086420 0123456714 安慰剂密盖息100IUi m n 2x28 p 0 05 治疗时间 天 密盖息2 3天起效 针剂对脊椎骨折的镇痛效果 鲑鱼降钙素与骨折 PROOFARandomizedTrialofNasalSpraySalmonCalcitonininPostmenopausalWomanwithEstablishedOsteopor
16、osis thePreventRecurrenceofOsteoporoticFracturesStudy鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女中预防骨质疏松性骨折再发的随机研究 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 目的 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法 随机 双盲 安慰剂对照 为期5年的多中心试验 Chesnutetal AmJMed2000 109 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF 再发椎体骨折的危险下降36 0 50 100 150 200 250 鼻喷密盖息200IU 安慰剂组 RR 0 64p 0 03 n 203 60人骨折 n 207 40人骨折 36 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF 多发性骨折的危险下降45 PreventRecurrenceofOsteoporoticFracture 预防骨质疏松性骨折再发的研究PROOF 髋部骨折的危险下降48 骨折发生率 鼻喷密盖息200IU 安慰剂组 PreventR
