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1、原发性免疫缺陷病primaryimmunodeficiency PID 天津医科大学第二医院儿科刘长山 免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病 PID 内容 免疫基础理论 免疫的本质免疫系统的组成免疫反应 免疫基础理论 免疫的本质 识别自身 排除异己 抗感染 清除衰老 死亡和损伤细胞维持自身稳定 识别 清除突变细胞免疫监视功能 免疫基础理论 免疫的本质免疫系统的组成免疫反应 免疫基础理论 免疫系统的组成 免疫器官 免疫细胞 免疫分子 SC SL CFU ProB PreB M PMN Plet RBC CD4 CD8 PT TH2 TH1 T B B B B plasma plas
2、ma plasma plasma BM THYMUS Epi CD3 CTL IgM IgG IgA IgE IgM IgG IgA IgE IFN IL 2 IL 4 5 6 8 9 10 13 免疫细胞的种类和发育 EPO PT生成素 GM CFU G CFU M CFU 胸腺素 IgM IgG IgA IgM IgM 免疫分子immunemolecules 膜型TCR T细胞抗原识别受体 BCRCD分子 簇分化抗原 MHC 主要组织相容抗原复合物 分子及其它受体 分泌型Ig 免疫球蛋白 补体complements细胞因子cytokines趋化因子chemokines 免疫基础理论 免疫的
3、本质免疫系统的组成免疫反应 免疫反应 免疫反应 免疫细胞对抗原分子的识别 活化 发生效应的过程 免疫反应类型特异性免疫反应 T和B淋巴细胞执行T细胞 细胞免疫B细胞 体液免疫非特异性免疫反应 吞噬细胞 中性粒细胞 自然杀伤细胞等执行 补体等参与 免疫反应 免疫反应过程分四个阶段 抗原呈递APC DC M 淋巴细胞增殖诱导TH0向TH1 TH2 TH3及Tr1分化 免疫效应细胞免疫体液免疫补体PMN淋巴细胞凋亡 apoptosis 抗原提呈 T B细胞的相互作用 免疫反应 Ag M TH1 CTL NK TH0 IL 12 IL 18 IL 1 IL 2 IFN ADCC B IL 4 5 6
4、7 8 9 10 11 13 14 16 17 Ab 免疫复合物 活化补体 TH2 IL 1 IL 10IL 4 PMN 炎症因子 炎症反应 IL 1 IL 6 TNF Tr1 TH3 宿主免疫反应 抗原提呈淋巴细胞增殖清除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常 M Pathogen 淋巴细胞凋亡 T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T M Pathogen 记忆T细胞 免疫反应 异常免疫反应免疫功能亢进 炎症性 过敏性和自身免疫性疾病 免疫功能低下 免疫缺陷病和肿瘤 免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的 保证适当的免疫反应 以清除抗原 阻止过分的炎
5、症反应 免疫反应 免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病 PID 内容 小儿免疫系统发育和特点 胚胎早期开始发生 发育出生时基本成熟婴幼儿生理性免疫功能低下年龄增长逐渐达成人水平 T细胞和细胞因子数量成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80 暂时性功能低下 与缺乏抗原刺激 记忆T细胞数量少有关 表型和功能脐血 初始 记忆 新生儿 配体 TH亚群新生儿TH2较TH1占优细胞因子新生儿低 随抗原刺激逐渐增高TNF GM CSF IFN IL 4 IL 10NK和ADCC新生儿活性和功能低NK CD56 ADCC 小儿免疫系统发育和特点 小儿免疫系统发育及特点 B淋巴细胞及免疫球蛋白B细胞足月新
6、生儿B细胞数量略高于成人TH细胞辅助不足 产生IgG的B细胞2岁时 产生IgA的B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白 Ig 分为IgG IgA IgM IgD IgE五类 小儿免疫系统发育及特点 IgG唯一能通过胎盘的Ig来自母亲的IgG在6个月时消失 3个月后自身合成的逐渐增多出生后3 4个月最低 8 10岁接近成人水平正常IgG1 针对蛋白质抗原 包括细菌 病毒 外毒素 占70 IgG2 针对多糖抗原 占20 抗Rh常发生在IgG1和IgG2 IgG2在2岁内上升慢 易患荚膜细菌感染 1412108642 g L 0 6 0123456789ms MaternalIgG TotalIgG Ba
7、byIgG 生后9月内血清IgG动态变化 小儿免疫系统发育及特点 IgM个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘 生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后3 4月为成人的50 1岁时为75 于6 8岁达成人水平 IgM是抗G 杆菌主要抗体 新生儿易患G 菌感染 小儿免疫系统发育及特点 IgA不能通过胎盘个体发育最迟 12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用 新生儿期不能测出 IgD IgE不通过胎盘 含量极低 IgE与 型变态反应有关 g L 1412108642 1 8 0 6 4812ms2481012yrs IgG IgM IgA 免疫球蛋白的个体发育 小儿免疫系统发育及特点 单核 巨
8、噬细胞 树突状细胞 APC 由于缺乏补体 调理素和趋化因子的辅助 新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差 中性粒细胞数目正常 但储存空虚 严重感染易发生中性粒细胞减少 功能暂时性低下 易发生化脓性感染 补体系统不能通过胎盘 胎儿期已合成 新生儿补体经典 旁路途径活性均低于成人 小儿免疫系统发育及特点 免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病 PID 内容 免疫缺陷病immunodeficiency 概念免疫器官 细胞 分子等存在缺陷 免疫应答障碍 导致的一或多种免疫功能缺损的病症 临床特征 共有表现 抗感染 反复而严重感染自身稳定 自身免疫性疾病 免疫监视 恶性肿瘤 原发性免疫缺陷病 P
9、ID 定义PID是一组与遗传有关 即由相关基因突变或缺失所致的疾病 常在婴幼儿或儿童期发病 发病率约为1 10000 继发性免疫缺陷病 SID 是出生后环境因素影响免疫系统 如感染 营养紊乱和某些疾病状态所致 因其程度较轻 又称免疫功能低下 由人类免疫缺陷病毒 HIV 感染所致者 称为获得性免疫缺陷综合征 AIDS 一 病因和发病机制多因素所致已知的有1遗传因素2宫内因素生化酶缺陷目前从免疫病损探讨 T细胞 B细胞联合缺陷 补体缺陷 吞噬细胞缺陷 2 50 20 10 18 抗体缺陷 二 发病率 T细胞缺陷 注 不包括无症状的选择性IgA缺乏病 三 临床表现 三 临床表现 1 以抗体缺陷为主的
10、免疫缺陷X连锁无丙种球蛋白血症 Bruton病 选择性IgA缺乏症2 联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病 SCID 3 伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷 WAS 胸腺发育不全 DiGeorge综合征 4 吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病 CGD 几种常见的免疫缺陷病 抗体缺陷病 1 X连锁无丙种球蛋白血症 X linkedagammaglobulinaemia XLA Bruton病 以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的PID XLXq21 3 22 btk基因突变btk Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞 抗体缺陷病 临床特点 男孩发病生后4 12个月开始出现反复 严重
11、的细菌感染疫苗病易发生过敏性和自身免疫性疾病免疫器官发育查外周血成熟B细胞 CD19 CD20 缺如血清总Ig 2g L IgM IgG IgA和IgE极低同族血凝素缺如不能产生特异性抗体 1 X连锁无丙种球蛋白血症 抗体缺陷病 2 选择性IgA缺乏症发病率 我国0 24 AD AR遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA 只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染 腹泻 吸收障碍输全血 血液制品 IVIG出现过敏50 伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好 抗体缺陷病 联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病 SCID AR X连锁遗传发病早 病情重 常于1 2岁内死亡临床表现频繁发
12、生中耳炎 肺炎 败血症 腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌 卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVHR graftversushostreaction 高危状态全身淋巴组织发育不良 胸腺甚小实验室检查外周血T B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能 伴其他典型表现的免疫缺陷病 1 湿疹血小板减少伴免疫缺陷 Wiskott Aldrichsyndrome WAS X 连锁隐性遗传 Xp11 22 WASP基因突变发病率 1 10万 1 20万临床表现出血倾向湿疹感染其他实验室检查B细胞数量增多 T细胞数量明显减少IgM下降 同族血凝素低下 IgA和IgE升高 IgG正
13、常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少 体积小 2 胸腺发育不全 DiGeorgesyndrome 多为散发 也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力 机会性病原体感染易发生GVHR graftversushostreaction 低钙血症 不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少 增殖反应缺如或降低 Ig正常胸片胸腺影消失 伴其他典型表现的免疫缺陷病 胸腺发育不全 特殊面容 面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全 慢性肉芽肿病 chronicgranulomatousdisease CGD AR XL 发病率1 25万吞噬细胞还原型辅酶II DAPDH 氧化酶缺陷 不能杀灭
14、被吞噬的病原体临床表现 皮肤 消化道 泌尿道感染 并在反复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大 肉芽肿形成硝基四唑氮蓝 NBT 还原试验 还原率 1 吞噬功能缺陷 大多为AR 少数AD 临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2 C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎 补体缺陷 四 实验室检查 1 T细胞检测外周血淋巴细胞计数 1 5 109 L提示 且体积小 提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测 CD3 CD4 CD8 四 实验室检查 2 B细胞检测血清Ig量测定总Ig 4g L IgG 2g L提示缺陷抗体检测天然抗体
15、 抗A 抗B血型抗体 IgM ASO 嗜异凝集素 IgG 抗体反应 白喉 破伤风疫苗 B细胞计数 CD19 CD20 四 实验室检查 3 吞噬作用检测外周血象中性粒细胞计数 1 0 109 L 中性粒细胞减少症 NBT还原试验4 补体检测血清C3含量测定总补体溶血力 CH50 测定 五 诊断 五 诊断 病史感染史发病年龄过去史 疫苗病脐带脱落延迟GVH其他临床特征家族史 家谱调查 体检和X线皮肤淋巴结 扁桃体 肝脾毛细血管扩张先天畸形X线 胸腺 六 治疗 一般治疗预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂 疗程和剂量大心理支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷 细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH选
16、择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品 六 治疗替代治疗静脉注射丙种球蛋白 IVIG 有低IgG血症者 高效价免疫血清球蛋白 SIG 乙肝 水痘 带状疱疹 破伤风 狂犬病等 用于严重感染及预防血浆 输注白细胞 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子 胸腺素 转移因子 IFN 酶 如ADA酶等 六 治疗 免疫重建 采用正常细胞或基因片段植入患者体内 使之发挥免疫作用 以持久地纠正免疫缺陷病 胎儿胸腺组织移植 胸腺上皮细胞移植骨髓移植HLA 同型移植HLA 半合子移植无关配型移植脐血干细胞移植外周血干细胞移植胎儿肝脏移植基因治疗 尚处于探索阶段 七 预防 遗传咨询 检出致病基因携带者 给遗传学指导 产前检查 对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再次怀孕者
