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1、肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS 肾上腺皮质激素 来源 Crosssectionthroughtheadrenalgland cortexandmedulla 球状带 盐皮质激素 MineralocorticoidsAldosterone Deoxycorticosterone 束状带 糖皮质激素 GlucocorticoidHydrocortisone Cortisone 网状带 性激素 Dehydroepiandrosterone 实线表示促进虚线表示抑制 应激刺激 下丘脑 腺垂体 肾上腺皮质 糖皮质激素 CRH ACTH ACTH 短反馈 长反馈 糖皮质激素
2、分泌调节示意图 基本结构 为共同结构 A B C D C1 2为双键时抗炎及糖代谢作用强 C9引入F C6引入 CH3 抗炎强 水盐代谢弱 特点 1 共同的有C3的酮基 C20的羰基 4 5的双键 C17的羟基 盐皮质素C17位上无羟基2 C11上为酮基的属前体物 经肝还原转化才具活性 3 C1 2为双键时 抗炎及对糖代作用强 4 C9引入F C6引入 CH3 抗炎强 H2O Nacl代谢弱 由此获得了多种新型药物 分类1 天然类 氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2 人工合成类 氢化可的松衍生物 分泌 氢化可的松分泌量 20mg 天应激 200 300mg 天正常分
3、泌的昼夜规律 最高 早晨6 8时最低 晚上午夜12时 体内过程PO 注射均有效 80 与皮质激素转运球蛋白结合 10 与白蛋白结合 肝代 肾排 肝 肾功能 时 游离 易致不良反应 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用 严重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松或泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用时需加大用量 根据半衰期长短可以分四类 生理作用 1 糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原 肌糖原的含量并升高血糖 其机制为 一是促进糖原异生 二是减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 三是减少外周组织对葡萄糖的利用 久用有诱发或加重糖尿病的倾向 Underphysiologicaldosage
4、2 脂肪代谢 糖皮质激素能促进四肢脂肪分解 抑制其合成 使血中甘油与游离脂肪酸增多 还使脂肪重新分布在面 颈 上胸部 背 腹及臀部 形成向心性肥胖 3 蛋白质代谢 糖皮质激素能加速肌肉 皮肤 骨骼 淋巴腺 胸腺等肝外组织的蛋白质分解 抑制其合成 因而血中游离氨基酸含量与尿氮排泄量增加 造成负氮平衡 长期大量应用可使儿童生长减慢 肌肉萎缩无力 皮肤变薄 骨质疏松 淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等 4 水 盐代谢 该类激素有较弱的盐皮质激素样作用 尤其是部分合成品 但长期应用也能造成保钠排钾 使细胞外液增多 进而导致高血压与水肿等 抗VD的作用 降低钙的吸收 促进排泄 引起低血钙 导致骨质脱钙 5 允
5、许作用 糖皮质激素对有些组织细胞无直接作用 但可给其它激素发挥作用创造有利条件 称为允许作用 例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用 药理作用1 抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用 能对抗各种因素如物理 化学 生物 免疫等所致的炎症 在炎症的不同阶段均有抗炎作用 在炎症早期可减轻渗出 水肿 毛细血管扩张 白细胞浸润及吞噬反应 从而改善红 肿 热 痛等症状 在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生 延缓肉芽组织生成 防止粘连及瘢痕形成 减轻后遗症 但须注意 炎症反应是机体的一种防御功能 炎症后期的反应更是组织修复的重要过程 因此 糖皮质激素在抑制炎症 减轻症状的
6、同时 也降低机体的防御功能 可致感染扩散 阻碍伤口的愈合 Underpharmacologicaldose 炎症表现 抗炎原理 1 抑制PG和白三烯等致炎物质的释放 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成 PG 白三烯类炎性介质 2 稳定溶酶体膜 蛋白酶等水解酶释放 3 保护细胞间基质 毛细血管通透性4 抑制肉芽组织增生 DAN合成 成纤维母细胞增生 机制 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 干扰淋巴细胞的识别 阻断淋巴母细胞的增殖 加速淋巴细胞的破坏和解体 并可使淋巴细胞移行至血液以外组织 使血中淋巴细胞迅速减少 抑制B细胞转化为浆细胞 使抗体生成减少 消除免疫反应所引起的炎症反应 抑制免疫反应中淋
7、巴因子的产生 如IL 1 IL 2 IFN TNF等 稳定肥大细胞膜 减少多种过敏介质释放 2 抗免疫作用 3 抗毒作用内毒素可引起机体发热 乏力和食欲减退等 糖皮质激素不能中和内毒素 只是提高机体对内毒素的耐受力 减少其对机体的损害 对外毒素和其他毒物无作用 4 抗休克作用为前三种作用的综合体现 心肌收缩力 心对儿茶酚的敏感性 血管对某些缩血管物质的敏感性 使痉挛收缩的血管扩张 改善微循环 稳定溶酶体膜 心肌抑制因子 MDF 的形成 内脏血液灌注 酸中毒低O2缺血 糖皮质激素溶酶体破裂 蛋白水解酶损害血管内皮细胞血浆蛋白质心肌抑制因子 MDF 激肽原 心输出量 抑制心肌内脏血管持续收缩 5
8、对血液成份的影响 刺激骨髓造血功能RBC 嗜中性粒细胞 但其向炎症区募集及吞噬功能 血小板 嗜酸性粒细胞 淋巴细胞 6 神经系统提高中枢神经系统的兴奋性 引起欣快 激动 失眠等 少数人表现焦虑 抑郁 躁狂 甚至诱发精神失常和癫痫样发作 大剂量给予儿童能致惊厥 7 其他 消化系统 胃酸 胃蛋白酶分泌 提高食欲 促进消化诱发或加重溃疡 骨骼 肌肉系统 抑制成骨细胞 破骨细胞数量 且功能 Ca2 的吸收 抑制蛋白质合成 促进分解 生长发育 生长迟缓 多方面因素 主要为骨骼 作用机制 糖皮质激素受体 广泛分布于全身多种细胞质中 但各类细胞受体密度不一样 2000 10000结合位点 细胞 目前已被纯化
9、分子量 94KD 约含800个氨基酸残基 调节作用方式 直接调节功能蛋白表达 如脂皮素 1 细胞因子 NO 环氧酶 2 允许作用 除自身调节外 同时具有调节其他神经递质或激素的作用 如儿茶酚 AT 快速作用 如GCS对ACTH的负反馈 对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间 临床应用 1 替代疗法 每日补充生理需要量的方法 用于肾上腺皮质功能不全 艾迪生病Addison sdisease自免 垂体功能减退 瘤子 缺血坏死 肾上腺次全切除术后等 对艾迪生病 轻者用小量糖皮质激素 重者须与盐皮质激素配伍应用 2 严重急性感染 主要用于严重感染伴有明显毒血症状者 如中毒性菌痢 中毒性肺炎 重症伤
10、寒 暴发型流行性脑膜炎 急性粟粒性肺结核 败血症等 应用糖皮质激素的目的在于增加机体组织对有害刺激的耐受性 消除对机体有害刺激的炎症和过敏反应 迅速缓解症状 防止心 脑等重要器官的损害 有助于病人度过危险期 但必须指出 糖皮质激素没有抗菌作用 同时还降低机体的防御功能 因此 在治疗重症急性感染性疾病时必须与足量有效的抗菌药合用 以免感染病灶扩散而导致严重后果的发生 先用足量有效的抗菌药 后用激素 一般病毒感染不用 如带状疱疹 水痘等 但对严重肝炎 乙脑 流行性腮腺炎 麻疹 为了缓解症状 可考虑应用 3 防止某些炎症的后遗症 如果炎症发生在人体重要器官 由于炎症损害或恢复时产生粘连和瘢痕 将引起
11、严重功能障碍 这时可用糖皮质激素以减少炎性渗出 防止组织过度破坏 抑制粘连及瘢痕的形成 如结核性脑膜炎 脑炎 心包炎 风湿性心瓣膜炎 损伤性关节炎 睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等 早期应用可减少炎性渗出 减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连 防止后遗症的发生 对眼科疾病如虹膜炎 角膜炎 视网膜炎和视神经炎等应用后 也可迅速消炎止痛 防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生 局部滴眼后 房水内药物可达到有效浓度 因此 眼前 浅 部炎症只需局部用药 眼后 深 部炎症则需全身给药 有角膜溃疡者禁用 需注意局部滴眼可使眼内压升高 4 自身免疫性疾病如风湿热 风湿性心肌炎 风湿性及类风湿性关节炎 全身性红斑狼疮 结节性
12、动脉周围炎 皮肌炎 自身免疫性溶血性贫血 多发性肌炎 硬皮病及肾病综合征等 应用糖皮质激素后可缓解症状 但停药后易复发 一般采用综合疗法 不宜单用 以免引起不良反应 5 过敏性疾病如荨麻疹 湿疹 花粉病 血管神经性水肿 过敏性鼻炎 血清病 过敏性皮炎 剥脱性皮炎 支气管哮喘和过敏性休克等 主要应用肾上腺素和抗组胺药治疗 对严重病例或其他药物无效时 应用本类药物作辅助治疗 通过其抑制免疫作用 可迅速抑制抗原 抗体反应引起的组织损害和炎症过程 6 器官移植排斥反应对于异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应也可使用糖皮质激素 若与其他免疫抑制剂合用效果更好 7 抗休克 糖皮质激素适用于各种休克 有
13、助于病人度过危险期 对感染性休克 在有效抗菌药物治疗下 可及早 短时间内突击使用大剂量糖皮质激素 产生效果时即可停用 对过敏性休克 本类药物是次选药 可与首选药肾上腺素合用 对于心源性休克 须结合病因治疗 对低血容量性休克 应首先补足液体 电解质或血液 如果疗效不明显可合用超大剂量糖皮质激素 8 治疗某些血液病可用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症等 但停药后易复发 9 局部应用对于一般性皮肤病如湿疹 肛门瘙痒 接触性皮炎 牛皮癣等 宜选用氢化可的松 泼尼松龙或氟轻松等 当肌肉韧带或关节劳损时 可将醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙混悬液加入1 普鲁卡因注射液
14、 肌内注射 也可注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛 局部封闭 用法和疗程1 大剂量突击疗法适用于急性 重度 危及生命的抢救 一般不超过3 5d 常用氢化可的松静脉给药 首次可给予200 300mg 一天1 0g 以后逐渐减量 对休克病人主张用超大剂量 每次静脉注射氢化可的松1 0g 一日4 6次 2 小剂量替代疗法 适用于急 慢性肾上腺皮质功能不全症 如肾上腺危象 艾迪生病 腺垂体功能减退及肾上腺次全切除术后 一般维持量 可的松每日12 5 25mg或氢化可的松每日10 20mg 早晨给每日总量的2 3 下午给1 3应激状况时应增加剂量 3 一般剂量长程疗法适用于反复发作 累及多种器官的慢性疾
15、病 如结缔组织病 肾病综合征 顽固性支气管哮喘 中心性视网膜炎 各种恶性淋巴瘤 淋巴细胞白血病等 常用泼尼松口服 开始每日10 30mg 一日3次 产生疗效之后逐渐减至最小维持量 持续数月 顿服法 一日量一次清晨服用 与内源性分泌昼夜节律重合 对内源性分泌功能的抑制作用 昼夜间血浆水平相差4倍之多 4 隔日疗法 在长程疗法中对某些慢性病例可采用隔日一次给药法 即将两日的总药量在隔日早晨一次给予 其理论依据是糖皮质激素分泌具有昼夜节律性 上午8 10时达分泌高峰 随后逐渐下降 午夜12时最低 昼夜间氢化可的松的水平可相差4倍之多 这是由ACTH分泌昼夜节律性引起的 推测 循环中的氢化可的松对垂体
16、 肾上腺皮质系统的生理性负反馈作用在上午8时最强 若清晨一次给药 此刻与生理性负反馈调节作用时间一致 对肾上腺皮质功能抑制较小 常采用的是中效类制剂 如泼尼松或泼尼松龙 将两日量清晨一次服用 既不降低药效 又可减少肾上腺皮质功能不全的发生 不良反应1 长期大剂量应用引起的不良反应 1 类肾上腺皮质功能亢进综合征这是长期应用超生理剂量糖皮质激素引起物质代谢与水盐代谢紊乱的结果 表现为满月脸 水牛背 向心性肥胖 肌无力或肌萎缩 皮肤变薄 多毛 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 动脉硬化 糖尿病等 一般不需特殊治疗 停药后症状自行消失 但肌无力恢复慢 且不完全 必要时可加用抗高血压药 抗糖尿病药治疗 并采用低盐 低糖 高蛋白饮食 适量补充氯化钾 维生素D与钙盐等可减轻这些症状 2 诱发或加重感染由于糖皮质激素能降低机体的抵抗力 且无抗菌作用 故长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散 如病毒 霉菌 结核病灶等 特别是在原有疾病已使机体抵抗力降低的白血病 再生障碍性贫血 肾病综合征等患者更易发生 由于糖皮质激素能掩盖这些疾病的症状 易漏诊 必须提高警惕 及早诊断 采取有效的防治措施 必要时与有效的抗菌
