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1、1 第十四章免疫毒理学 2 免疫毒理学 immunotoxicology 一 概述二 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制三 免疫毒性检测方案 3 一 概述 1 免疫毒理学的发展及定义早期的免疫损伤现象 青霉素过敏 面包师疱疹1977年 Vos将外源化学物对免疫系统损伤与毒理学联系起来1984年 国际化学品安全规划署欧共体委员会 免疫系统是毒性损伤靶的研讨会 immunotoxicology 4 免疫是机体对感染因子及其他一切抗原所产生的有利或有害的影响 5 免疫毒理学 immunotoxicology是应用毒理学与免疫学的理论及实验手段研究外来化学物等有害因素对机体免疫系统结构和功能的影响及
2、其作用机制 并评价这些有害因素的免疫毒性和 或针对其损害提供防治措施的科学 6 免疫毒理学是研究外源物质与免疫系统相互作用导致的不良结局 由下列事件引起 1 外来化学物 或其代谢产物 直接或间接作用于免疫系统 2 由化学物和 或其代谢产物产生的以免疫为基础的宿主反应或由于化学物和 或其代谢产物改变宿主抗原所致 7 2 免疫毒理学的研究内容 免疫损伤及其机制 免疫损伤评价的方法学研究 免疫损伤的危险度评价 8 免疫毒性及作用机制研究 采用各种有效的研究手段 从整体 器官 细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害 包括免疫抑制 超敏反应和自身免疫反应 并分析其作用机制
3、9 免疫毒性评价的方法学研究 改进 规范和完善已有的免疫毒理学试验方法 探索更灵敏 特异 更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合 提高试验的可靠性和效能 同时 从动物论理学角度出发 为顺应国际发展趋势 要研究免疫毒理学的体外替代试验方法 以减少使用实验动物的数量 10 免疫毒性的危险度评价 研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点 实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性 建立合理的外推模型 分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等 11 免疫系统的结构与功能 12 免疫器官可分为3级初级 中枢 淋巴器官 骨髓 胸腺 次级 外周 淋巴器官 脾 淋巴结 三级淋巴
4、组织 遍布全身 如皮肤相关淋巴组织 SALT 肠相关淋巴组织 GALT 支气管相关淋巴组织 BALT 粘膜相关淋巴组织 MALT 生殖泌尿道的衬细胞 13 免疫细胞是参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞 细胞分化抗原 clusterdifferentiation CD 是表达在细胞表面的蛋白或糖蛋白 为细胞系和分化阶段的标志 单核 巨噬细胞 CD64 CD11b B细胞 Ig T细胞 CD4 CD8 CD3 NK细胞 CD16 14 免疫分子 凡参与免疫应答的体液因子 包括免疫细胞膜分子 如抗原识别受体分子 分化抗原分子 以及由免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的分子 如免疫球蛋白分子 Ig 补体分
5、子 细胞因子 cytokine 等 15 免疫应答主要指免疫活性细胞对抗原分子进行识别 活化 分化 以及最终发生免疫反应的过程 分特异性免疫应答和非特异性 天然 免疫应答 16 特异性免疫应答可分为3种类型 B细胞介导的体液免疫应答 T细胞介导的细胞免疫应答 联合应答 特异性免疫反应的基本过程可分为3个阶段 抗原呈递和识别阶段 活化 增殖和分化阶段 又称诱导阶段 效应阶段 17 B细胞抗体形成细胞 AFC 记忆B细胞 T细胞迟发型超敏性T细胞 TDH CD4 细胞毒性T细胞 TC CD8 18 免疫毒性的特点 1 免疫系统对外来化学物的易感性 动物试验中 骨髓 血液和组织中淋巴细胞消失和胸腺重
6、量变化是免疫毒作用的最早 最明显的信号 2 免疫系统对外来化学物的毒性损伤反应的复杂性 表现在免疫反应的双重性和作用的选择性 3 各器官对免疫毒性反应的不一致性4 个体差异 19 免疫系统在机体中的作用抗感染抗肿瘤 监视 免疫系统损伤免疫抑制免疫增强 20 二 免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制 21 免疫系统 免疫器官 胸腺 骨髓 脾 淋巴结 弥散的淋巴组织 免疫细胞 T细胞 B细胞 NK细胞 单核吞噬细胞 免疫分子 免疫球蛋白IgA IgM IgA IgD IgE补体细胞因子 IL 1 12 IFN TNF 1 免疫系统的组成和功能 22 免疫系统的功能 识别并清除入侵的病原体及毒素 清
7、除体内产生的肿瘤细胞 维持内环境的稳定 23 免疫抑制 免疫刺激 抗癌性 超敏性 肿瘤转移 局部肿瘤 正常 轻微过敏 过敏反应 严重感染 轻微感染 轻微症状 严重变性 感染耐受 自身免疫 免疫反应的连续过程和可能结果 25 1 免疫抑制 主要表现 抗感染能力肿瘤易感性 一 免疫抑制 2 免疫抑制作用的靶部位 细胞免疫体液免疫非特异性免疫宿主抵抗力 26 具有免疫抑制的外来化学物 1 多卤代芳香烃类 多溴联苯 多氯联苯 六氯苯等 2 环芳烃类 苯蒽 苯并 a 芘等 3 农药 DDT 甲基对硫磷 敌百虫等 4 金属及其化合物 镍 汞 锌 铅等 27 5 大气污染物 二氧化氮 二氧化硫 一氧化碳等
8、6 工业毒物 苯 苯乙烯 氯乙烯 石棉等 7 药物 环磷酰胺 甲氨蝶呤等 8 嗜好品 乙醇 烟草 大麻 鸦片 可卡因等 28 表12 1常见的免疫抑制因子 29 外来化学物对免疫功能的抑制作用 包括对体液免疫功能 细胞免疫功能 巨噬细胞功能 NK细胞功能的抑制 以及宿主抵抗力降低等 作用于淋巴细胞的成熟和分化过程 影响淋巴细胞表面抗原识别受体的表达 亚群的比例或淋巴细胞的分泌功能 以及抗体的生成量及种类 30 3 化学毒物的免疫机制 直接作用 损伤免疫细胞 损伤骨髓干细胞 使免疫细胞生成减少 苯可导致白细胞减少和种类平衡失调损伤中枢和外周免疫器官的淋巴细胞 许多重金属可直接损伤B细胞 抑制体液
9、免疫 31 3 化学毒物的免疫机制 影响淋巴细胞的成熟 影响细胞膜表面分子 受体 酶 表面特征分子 干扰细胞因子网络调空系统 32 3 化学毒物的免疫机制 干扰免疫应答过程 影响细胞增殖分化 33 间接作用 影响神经内分泌系统 34 继发于其他靶器官的毒性 代谢活化 间接作用 外源化学物引起免疫抑制的可能机制 作用类型 作用机制 举 例 直接作用 功能改变 结构改变 混合改变 改变抗体介导的反应 改变细胞介导的反应 改变组胺等介质的释放 改变宿主抵抗力 一种或多种细胞不能发挥以下功能 产生抗体 释放细胞因子 处理和提呈抗原 增殖和分化 受体介导的信号传导 表面受体或配体改变 受体或配体的表达改
10、变 淋巴器官的组织 病理学改变 改变脾淋巴细胞 CD3 CD4 CD8 B220 和 或 Ig 改变胸腺淋巴细胞 CD4 CD8 CD4 CD8 和 或 CD4 CD8 改变血液细胞学参数 改变循环免疫球蛋白 改变骨髓祖细胞集落 CFU 组成 间接作用 代谢活化 继发于其它靶器 官的毒性 激素水平改变 转化为活性代谢产物 肝损伤诱导的急性期反应蛋白 如 C反应蛋白 肾上腺释放皮质激素增加 改变神经内分泌调节 改变中枢神经系统的自律性输出 改变性腺释放的甾体激素 37 特别应该强调的是 近年来发现免疫系统不是单独发挥作用的 而是与神经系统和内分泌系统相互联系 相互作用 相互调节 构成维持机体自身
11、稳态的复杂网络 细胞因子 神经肽 细胞因子 细胞因子 神经 激素 激 素 神经肽 细胞因子 细胞因子 激素 神经递质 免疫 神经 内分泌系统关联示意图 免疫系统 神经系统 内分泌系统 神经 39 分子机制 1 核转录因子KappaB与免疫抑制核转录因子KappaB 即k基因结合核因子 Nuclearfactor k genebinding NF kB 免疫抑制剂如糖皮质激素 GC 苯的代谢产物氢醌 二甲基二硫代氨基甲酸酯等 均可通过抑制NF kB而发挥免疫抑制作用 40 NF B与抑制蛋白I B结合形成无活性的NF B I B复合物存在于胞浆中 当细胞受到某些免疫因子刺激后 可以导致NF B
12、I B解离 游离的I B被降解 释放的NF B迁移到核内 激活淋巴细胞靶基因 包括编码IL 1 IL 2 TNF ICAM 1等重要免疫调节基因的转录 41 活化T细胞核因子 NF AT 是免疫抑制剂环胞菌素A CsA 和FK506的主要作用靶分子 NF AT在钙调神经磷酸酶 CaN 的作用下脱磷酸化后移至核内 诱导IL 2 IL 10等细胞因子基因的转录 CsA可与CaN形成复合物 抑制CaN的活性 阻止NF AT的磷酸化 阻断IL 2等重要细胞因子基因的转录 抑制T细胞的活化 CsA可促进T细胞的凋亡 引起免疫抑制 42 2 cAMP与免疫抑制 cAMP是激活淋巴细胞的早期信号 大麻素以受
13、体复合物形式作用于被激活的淋巴细胞 与腺苷酸环化酶逆向偶合 抑制腺苷酸环化酶活性 导致cAMP降低 43 3 Ca2 与免疫抑制 钙信号转导和钙调节作用是化学物破坏的两大目标 多环芳烃类化合物 PAH 可抑制细胞中与内质网膜上的ATP酶 引起淋巴细胞内Ca2 浓度增加 与细胞凋亡有关 44 二 超敏反应 是再次接触同一抗原时 机体发生的一种以生理功能紊乱和组织细胞损伤为主的异常的免疫应答 也称变态反应 45 1 超敏反应的分类1963年Grll和Coombs根据超敏反应的发生机制和临床特点 将其分为 和 型 表2 46 1 过敏反应的类型 速发型 致敏细胞释放血管活性物质毛细血管通透性改变导致
14、腺体分泌增强哮喘 鼻炎 细胞毒型 IgGorIgM带有相应抗原靶细胞 结合 活化补体 溶解细胞 贫血 血小板减少 47 免疫复合物组织中沉淀 迟发型 致敏TD细胞释放淋巴因子单核巨噬细胞浸慢性炎症如 接触性皮炎 免疫复合型 抗原抗体 浸润 释放水解酶 如 慢性肾小球肾炎 外源化学物引起超敏反应的类型 反应类型 参与细胞和分子 反应机制 临床表现 型 速发型 IgE 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 致敏细胞释放血管活 性物质等 使毛细血管 扩张 通透性改变 导 致腺体分泌增加 平滑 肌收缩 哮喘 鼻炎 特应性皮 炎 胃肠变态反应 荨 麻疹 过敏性休克等 型 细胞毒型或 细胞溶解型 IgG 或 IgM 补
15、 体 M K 细 胞 IgG 或 IgM 与靶细胞 结合 活化补体 M 吞噬 K细胞ADCC 杀伤作用 溶血性贫血 粒细胞减 少 血小板减少性紫 癜 输血反应等 型 免疫复合物 型或血管 炎型 IgG IgM 或 IgA 补体 嗜中性粒 细胞 嗜碱性粒 细胞 抗原抗体复合物在组 织中沉淀引起细胞浸 润 释放水解酶等 慢性肾小球肾炎等自 身免疫性疾病 超敏性 肺炎等 型 迟发型 T D 亚群细胞 致敏 T D 释放淋巴因 子吸引 M 并发挥作 用 接触性皮炎 湿疹 移 植排斥等 49 2 特点 病变与化学物的中毒反应不同 炎症性质和一般毒性不同 一般在2周时间以内 需要重复接触同一物质 不完全遵
16、守剂量反应关系 很小的剂量也可引起反应 反应与个体的遗传特异性有关 3 引起超敏反应的外源化学物部分常见的致敏因子见表3 常见的致敏因子 来 源 种 类 药物 青霉素类 磺胺类 新霉素 哌嗪 螺旋霉素 盐酸安普罗铵 抗生素 粉尘 抗组胺药 奎尼丁 麻醉药 血浆替代品 食品 蓖麻子 生咖啡豆 木瓜蛋白酶 胰腺提取物 谷物和面粉 食品添加 剂 霉菌 化妆品 美容护肤品 香水 染发剂 脱毛剂 指甲油 除臭剂 工业化学物 乙 撑 二胺 邻苯二甲酸酐 偏苯三酸酐 二异氰酸酯类 TMI HDI MDI TDI 金属盐类 有机磷 染料 次苯基二胺等 重金属 镍 汞 铬酸盐等 抗氧化 剂 增塑剂 鞣革制剂 甲醛等 植物 毒常青藤 橡树 漆树 豚草 樱草 花粉等 混合物有机体 棉尘 木尘 动物产品 51 4 超敏反应的主要表现 过敏性皮炎 面包师疱疹 职业性哮喘 甲苯二异氰酸酯过敏性休克 青霉素 52 5 超敏反应的机制 常见的致敏因子有些本身就是一种抗原 如异种血清蛋白 花粉等 大多数致敏性外源化学物本身是小分子的半抗原 如氯乙烯 镍等 当它们进入机体后与某些蛋白或其它大分子载体形成复合物才具有抗原性
