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1、第5章典型化学制药工艺 本章内容 5 1氯霉素的生产工艺5 2头孢氨苄的生产工艺5 3氢化可的松的生产工艺5 4紫杉醇的生产工艺5 5扑热息痛的合成工艺5 6布洛芬的合成工艺5 7利多卡因的合成5 8磺胺甲噁唑的合成工艺 5 1氯霉素的生产工艺 主要内容 氯霉素简介氯霉素生产工艺 一氯霉素简介 结构名称药理性质理化性质 1氯霉素的结构 名称 化学名称为D 苏式 N 羟基甲基 羟基 对硝基苯乙基 2 2 二氯乙酰胺 D threo N hydroxymethyl hydroxy p nitrophenethyl 2 2 dichloroacetamide 药理性质 1 抗菌谱 伤寒杆菌 痢疾杆菌
2、 脑膜炎球菌 肺炎球菌等感染 对多种厌氧菌感染有效 亦可用于立克次体感染 药理性质 2 不良反应 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能 长期应用可引起二重感染 新生儿 早产儿用量过大可发生灰色综合症 氯霉素理化性质 白色或微带黄绿色的针状 长片状结晶或结晶性粉末 味苦 熔点149 153 微溶 比旋度 25D 18 5 21 5 无水乙醇 本品在甲醇 乙醇 丙酮或丙二醇中易溶 在水中不溶 二氯霉素生产工艺 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程 1对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程 对硝基乙苯的制备对硝基苯乙酮的制备
3、A对硝基乙苯的制备 工艺 混酸的制备先加入92 以上的硫酸 在搅拌及冷却下 以细流加入水 控制温度在40 45 之间 加毕 降温至35 继续加入96 的硝酸 温度不超过40 加毕 冷至20 对硝基乙苯先加入乙苯 在28 滴加混酸 加毕 升温40 45 继续保温1h 使反应完全 然后冷却至20 静置分层 用水洗去残留酸 用碱洗去酚类 最后用水洗去残留碱液 连续减压分馏压力为5 3 103Pa以下 在塔顶馏出邻硝基乙苯 从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯 由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6 左右的间位体 反应条件与影响因素 强放热反应 温度影响很大 应
4、确保搅拌与传热 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量 为1 1 05 硫酸的脱水值 D V S 为2 56 应控制原料乙苯的纯度 95 含水量高可致反应速率降低 硝化收率下降 注 硫酸的脱水值 DehydratingValueofSulfuricacid 是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比 D V S 混酸中硫酸质量 混酸含水质量 硝化生成水的质量 脱水值越大 表示硫酸含量越高或含水量越少 则混酸的硝化能力越强 唐培堃 精细有机合成化学及工艺学 第二版 天津大学出版社 2002 p153 B对硝基苯乙酮的制备 工艺 将对硝基乙苯加入氧化塔中 加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂 内含载体碳酸钙90 逐渐升温
5、至150 以激发反应 在135 进行反应 当反应生成热量逐渐减少 生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应 稍冷 将物料放出 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液 使对硝基苯甲酸转变为钠盐 冷却 过滤 干燥 便得对硝基苯乙酮 反应条件与影响因素 多数变价金属的盐类均有催化作用 但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入 醋酸锰的催化作用缓和 但收率不够高 反应时间长 加入硬脂酸钴可改善催化效果 芳胺和酚类所形成的自由基稳定 有抑制链式反应进行的作用 应避免引入 强放热反应 开始需要较高温度以引发自由基 引发后反应速率较大 应及时移出反应热 加压可提高反应速率 二对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的
6、生产工艺原理及其过程 对硝基 溴代苯乙酮的制备对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐的制备对硝基 乙酰胺基苯乙酮的制备对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的制备 1对硝基 溴代苯乙酮的制备 原理 反应历程 工艺 将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中 加入少量的溴 约占全量的2 3 保持反应温度在26 28 逐渐将其余的溴加入 溴滴加完毕后 继续反应1h 然后升温至35 37 静置0 5h后 将澄清的反应液送至下一步成盐反应 2对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐的制 原理 工艺 1 将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内 加入干燥的六次甲基四胺 加入上一步的反应液 33 38 反应1h 然后测定反应终点 取反应物少许 过滤 往一份滤液中
7、加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液 加热振摇 冷后如不呈混浊表示已到反应终点 2 盐酸加入搪玻璃罐内 降温至7 9 加入对硝基 溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 当转变为颗粒状后 停止搅拌 静置 分出氯苯 3 加入乙醇 搅拌升温 在32 34 反应4h 再加入适量水搅拌冷至 3 离心分离 得到对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐 3对硝基 乙酰胺基苯乙酮的制备 原理 工艺 加入母液 冷至0 3 加入对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐 加入乙酸酐 先慢后快地加入38 40 的乙酸钠溶液 在18 22 反应1h测定反应终点 反应液冷至10 13 析出结晶 过滤 先以1 1 5 碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7 再用10 以下的清水冲洗至
8、pH7 甩干称重交缩合岗位 4对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的制备 原理 工艺 将甲醇加入反应罐内 升温28 33 加入甲醛溶液 随后加入对硝基 乙酰胺基苯乙酮及碳酸氢钠 测pH应为7 5 温度逐渐上升确认针状结晶全部消失 即为反应终点 反应完毕 降温至0 5 离心 过滤 干燥得到对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮 反应条件与影响因素 碱度过高时 会产生副产物 即多羟甲基化产物 用弱碱碳酸氢钠控制pH7 5 8 0可以抑制此副反应 甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛 聚甲醛解聚速率较低 因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量 三氯霉素的生产工艺原理及其过程 1 DL 苏型 1 对硝基苯基 2 氨基 1 3
9、丙二醇的制备2 DL 苏型 1 对硝基苯基 2 氨基 1 3 丙二醇的拆分3 氯霉素的制备 1DL 苏型 1 对硝基苯基 2 氨基 1 3 丙二醇的制备 原理 工艺 异丙醇铝的制备 缩合反应 形成六元环过度态 还原反应 把羰基还原成仲醇基 水解 把乙酰基除去 氨基游离 工艺过程 于干燥的反应釜中加入洁净的铝片 少许无水三氯化铝及少量无水异丙醇 升温使回流 放热 温度可达110 左右 当回流稍缓和后 在保持不断回流的情况下 缓缓加入其余的异丙醇 加毕 加热回流至铝片全部溶解为止 冷却后 将制得的异丙醇铝 异丙醇溶液压至还原反应釜中 将上述溶液冷至35 37 加入无水三氯化铝 升温至65 左右反应
10、0 5h 使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝 之后 加入缩合物 于60 62 反应4h 还原完毕 将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解釜中 搅拌下蒸出异丙醇后 稍冷 加入上批的 亚胺物 加入浓盐酸升温至76 80 反应1h左右 在此期间 减压回收异丙醇 然后 将反应物冷至3 使 氨基醇 盐酸盐结晶析出 过滤就得氨基醇盐酸盐 将氨基醇盐酸盐加母液溶解 分去浮在上层得 红油 加碱液中和至pH7 6 7 8 有氢氧化铝析出 加入活性炭于50 脱色 过滤 滤液用碱液中和至pH9 5 10 氨基醇析出 冷至接近0 过滤 湿产品直接送下步拆分 母液套用于溶解氨基醇盐酸盐 每批母液除部分供套用外还有剩余 其中
11、含有胺基醇 可加入苯甲醛 使脱水缩合生成Schiff碱 亚胺物 过滤 在下批反应物加盐酸水解前并入 可提高收率 反应条件与影响因素 反应宜无水 有研究表明 在其它条件不变的情况下 使用含水0 5 的异丙醇的收率较含水0 1 的异丙醇的收率低6 8 可逆反应 异丙醇宜大大过量 2DL 苏型 1 对硝基苯基 2 氨基 1 3 丙二醇的拆分 原理 立体化学 选择性地生成苏式产物的原因 异丙醇铝与对硝基 a 乙酰胺基 b 羟基苯丙酮形成六员环椅式过渡态 氢根从 椅子 上面进攻羰基碳 形成苏式结构 工艺 将水 氨基醇 盐酸盐及右旋 氨基醇 加入拆分罐内 升温至50 55 加入活性炭脱色 过滤 投入消旋体
12、 在压力2 1 104Pa 160mmHg 以下搅拌加热 升温至全溶 约在60 65 保温蒸发水分 然后逐渐冷却降温析出 冷至35 冷却 过滤 母液变为左旋 将合并洗液的母液加入拆分罐内 再次投入 氨基醇 消旋体 操作同上 3氯霉素的制备 原理 工艺 将甲醇置于干燥的反应罐内 加入二氯乙酸甲酯 在搅拌下加入右旋 氨基醇 于65 左右反应1h 加入活性炭脱色 过滤 在搅拌下往滤液中加入蒸馏水 使氯霉素析出 冷至15 过滤 洗涤 干燥 得到氯霉素成品 5 2头孢氨苄的生产工艺 主要内容 头孢氨苄简介头孢氨苄生产工艺 一头孢氨苄简介 发展过程结构名称药理性质理化性质 1发展过程 美国EilLilly
13、公司和英国Glaxo公司日本盐野义制药和鸟居药品公司1970年10月销售胶囊剂 发展过程 青霉素 头孢菌素 一代头孢菌素 二代头孢菌素 三代头孢菌素 四代头孢菌素 发展过程 头孢菌素C 7 氨基头孢烷酸 7 ACA 头孢氨苄 2头孢菌素C的结构 7 氨基头孢烷酸 7 ACA 的结构 头孢氨苄的结构 名称 又称先锋 头孢力新 6R 7R 3 甲基 7 R 2 氨基 2 苯乙酰氨基 8 氧代 5 硫杂 1 氮杂双环 4 2 0 辛 2 烯 2 甲酸一水合物 4药理性质 抗菌谱 对G 菌效果较好对G 菌效果较差临床用途 呼吸道泌尿道皮肤和软组织生殖器官不良反应 过敏反应胃肠功能紊乱 剂型 胶囊剂片剂
14、糖浆剂颗粒剂复粒胶囊剂 头孢氨苄理化性质 白色或乳黄色结晶性粉末 微臭 水中微溶 在乙醇 氯仿或乙醚中不溶 在固态及干燥状态下比较稳定 遇热 强酸 强碱和紫外线均易分解 pH3 5 5 5 其水溶液在pH8 5以下较稳定 但在pH9以上则迅速被破坏 二头孢氨苄生产工艺 微生物酶酰化法苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酰氯与7 氨基脱乙酰基头孢烷酸 7 ADCA 缩合法 1微生物酶酰化法 2苯甘氨酸无水酰化法 原理 1 以苯甘氨酸为原料 进行二次酰基化2 将7 ADCA与三甲基氯硅烷反应a b 头孢氨苄 过程 3苯甘氨酰氯与7 ADCA缩合法 原理以青霉素G 青霉素V 钾为原料 通过扩环重排 裂解为7 氨
15、基脱乙酰基头孢烷酸 7 ADCA 再与D 苯甘氨酰氯缩合 反应全过程 1 酯化 工艺 2 氧化 工艺 3 开环重排 工艺 4 氯化 工艺 将重排物溶入二氯乙烷 冷却至 10 加入吡啶和五氯化磷 于 5 反应2h 5 醚化水解 工艺 6 成盐 工艺 7 酰化 工艺 8 水解 工艺 生产工艺流程 5 3氢化可的松的生产工艺 一概述 氢化可的松 Hydrocortisone 化学名 11 17 21 三羟基孕甾 4 烯 3 20二酮 11 17 21 trihydroxypregn 4 ene 3 20 dione 性质 氢化可的松又名皮质醇 为白色或几乎白色的结晶性粉末 无臭 初无味 随后有持续的
16、苦味 遇光渐变质 熔点212 222 熔融时同时分解 不溶于水 几乎不溶于乙醚 微溶于氯仿 能溶于乙醇 1 40 和丙酮 1 80 药理作用 氢化可的松又称皮质醇 主要药理作用 能影响糖代谢 并具有抗炎 抗病毒 抗休克及抗过敏作用 临床用途广泛 主要用于肾上腺皮质功能不足 自身免疫性疾病 如肾病性慢性肾炎 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 变态反应性疾病 如支气管哮喘 药物性皮炎 以及急性白血病 眼炎及何杰金氏病 也用于某些严重感染所致的高热综合治疗 副作用 对充血性心力衰竭 糖尿病等患者慎用 对重症高血压 精神病 消化道溃疡 骨质疏松症忌用 氢化可的松作为天然皮质激素 疗效确切 在临床上一直不减其重要作用 二合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应 工艺工程复杂 总收率太低 无工业化生产价值 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物 如从薯芋科植物得到薯芋皂素 从剑麻中得到剑麻皂素 从龙舌竺中得到番麻皂素 从油脂废气物中获得豆甾醇和 谷甾醇 从羊毛脂中得到胆甾醇 这些都可以作为合成甾体药物半合成原料 60 的甾体药物的生产原料是薯芋皂素 近
