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1、病毒性肝炎ViralHepatitis 概述 ViralHepatitis是由一组嗜肝病毒 Hepadnavirus 引起的 以肝脏炎症和坏死病变为主的一种传染病 主要表现为明显的消化道症状 全身疲乏无力 肝脏肿大 肝功能异常 部分病例出现黄疸 甲 戊型肝炎大多数顺利恢复 少数乙 丙 丁型肝炎可迁延为慢性 Chronic 演变为肝硬化 Cirrhosis 肝癌 carcinoma 极少数病例可发展为重型肝炎 SeverHepatitis 预后差 死亡率高 肝炎 是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变 其病因复杂多样 病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝 临床十分常见药物性肝炎 抗痨或抗菌药 免疫抑制剂 内
2、分泌治疗药物等其他病原体感染 钩端螺旋体病 肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒 四氯化碳 二甲苯 二恶英等其他 肝脏缺血 胆道疾患 多脏衰等 病毒性肝炎的分类 黄热病毒 YFV EB病毒 EBV 巨细胞病毒 CMV 单纯疱疹病毒 HSV 风疹病毒 RV 能引起肝功能损害的病毒有很多 它们均非嗜肝病毒 所致肝损害为继发性 病原学 病原学及肝炎的命名 一 甲型肝炎病毒 HAV 微小的RNA病毒科 Picornavirusfamily 无囊膜圆球形颗粒 nonenvelopedicosahedronparticle 直径27 28nm 有壳蛋白 含一条单股直链RNA基因组为核心 病毒
3、标志 HAAg 抗HAV IgM 抗HAV IgG 0123456782652 粪中HAV SGPT Anti HAV Anti HAV IgM Weeks HAVinfection GraphshowingthecourseofHepatitis Avirusinfection 二 乙型肝炎病毒 HBV 带包膜的DNA病毒 属嗜肝DNA病毒科 Hepadnaviridaefamily 电镜下有三种形态 大球形颗粒 DaneParticle 直径42nm 核心直径27nm 完整的乙肝病毒 小球形颗粒 直径22nm长杆状形 长度为50 230nm不等 HBV过剩 外壳只含HBsAg 血清中Dan
4、e颗粒和外膜颗粒 HBsAg小球形颗粒 Middlesurfaceantigen Nucleocapsid DNApolymerase Envelope GenomicDNA Smallsurfaceantigen RNAprimer Largesurfaceantigen HBVDNA的结构及意义 为一不完整的双链环状DNA结构 全长3 2Kb 由正 短 链 负 长 链组成 含HBV全部遗传信息 有4个开放读码区编码全部病毒蛋白 HBVDNA是病毒复制最直接 最特异和灵敏的指标 2 HBV基因组结构 pre s1 pre s2 S P C pre c X HBVDNA3 2kb 乙肝 pre
5、 S1pre S1蛋白pre S2pre S2蛋白SHBsAgpre C CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg 编码 HBsAg pre S2 pre S1 乙肝病毒基因变异 mutation S基因变异前C基因变异P基因变异 前C区及C启动子变异与HBeAg阴性慢性乙肝 前C区变异 G1896A HBeAg 抗HBe HBeAg 对IFN 应答佳 启动子变异 A1762T G1764A HBeAg 或 抗HBe 或 前C区及C启动子变异 HBeAg阴性慢性乙肝 AntibodiestothevirusAnti HBcAnti HBeAnti HBs Markersoftheviru
6、sHBVDNAHBeAgHBsAg 乙肝病毒标志物 乙肝 HBV血清标志物及其临床意义 1 HBsAg 出现时间 HBV感染后2 6个月 潜伏期 持续时间 急性自限性肝炎 6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者 可持续阳性 曾用名 HA 澳抗 HBsAg有抗原性而无传染性 HBV S基因 整合 肝细胞DNA 持续表达 空心汤团 HBsAg 乙肝 HBsAg的亚型 adr adw ayr ayw 长江以北 长江以南 新疆 西藏 内蒙等 乙肝 2 抗 HBs 出现时间 急性感染后期或HBsAg消失后 空白期或窗口期 抗 HBs为保护性抗体 中和抗体 其出现标志着HBV感染进入恢复期 抗 H
7、Bs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力 但对不同亚型的HBV保护力不完全 乙肝 3 HBeAg HBeAg是HBcAg的降解产物 HBVC基因 前C区 C区 前C C蛋白 HBeAg HBcAg 表达 切割 加工 分泌到细胞外 HBeAg只存在于血清中 乙肝 HBeAg是病毒复制和传染性的标志 血清HBeAg阳性者中 HBVDNA阳性率为92 左右 乙肝 4 抗 HBe 出现时间 随着HBeAg的消失而出现 抗 HBe的出现标志着病毒复制减少 传染性降低 抗 HBe阳性者中 16 3 30 左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关 易加重病情 易演变为肝硬化 干扰素疗效亦较差 5
8、HBcAg 乙肝 HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中 到血液中即被降解为HBeAg 一般血清学方法检测不到HBcAg 而只能检测到抗 HBc 6 抗 HBc 抗HBc IgM 是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc IgG 凡 有过 HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强 持续时间 6 18个月 可终身阳性 6 HBVDNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法 斑点杂交法 PCR法 7 DNAP DNA多聚酶 是逆转录酶 也是直接反应病毒复制的指标之一 乙肝 8 HBxAg 也可作为病毒复制的标志 HBxAg具有反向激活作用 可调控病毒基
9、因转录水平 并对宿主癌基因可能有激活作用 三 丙型肝炎病毒 HCV 为RNA病毒 属于黄热病毒 血中浓度很低 约为102 104病毒颗粒 ml 形态有报道 但均未得到公认 已完全阐明了HCV基因全序列 易发生变异 高变区 E2 NS1保守区 NS5准种特性 Quasispecies 可分为若干个基因型和亚型 Simmonds 中国大陆北方以2a为主 南方以1b为主 病毒标志 HCVRNA 逆转录巢式PCR法 抗HCV ELASA法 HCV RNA 0481216202428325075100 Hepatitis Weeks HCVinfection Graphshowingthecourseo
10、ftheHepatitis Cvirusinfection Anti HCV a 四 丁型肝炎病毒 HDV 又称 肝炎病毒 为一单链环状RNA缺陷病毒 需嗜肝DNA病毒 HBV 协助 才能装备成有传染性的完整病毒 病毒为球形 直径35 37nm 有核心 包膜 核心中含HDAg和HDVRNA 常与HBV同时感染或重叠感染 主要依靠HDVRNA和HDAg阳性诊断 五 戊型肝炎病毒 HEV 为RNA病毒 呈圆形颗粒 直径27 38nm 无包膜 表面有突起 基因组为一单股正链RNA 8 5Kb 只有一个血清型 世界不同地区分离的HEV均有强烈的交叉反应 目前尚缺乏标准检测试剂 一般采用ELISA法检测
11、抗HEV 抗HEV IgM 庚型肝炎病毒 HGV HGV是一种病毒 属黄病毒科 具有嗜肝性 可感染人及灵长类动物 目前 大多数肝病学家认为 HGV不致病性 与肝损害无关 输血传播病毒 TTV TTV为单股RNA病毒 可经输血传播 在非甲至非戊型肝炎患者中感染率达47 并存在于患者肝组织中 目前 正在对TTV的基因结构进行分析 其致病性有待进一步研究证实 流行病学 传染源 SourceofInfection HAVandHEV 急性期患者隐性感染者HAV 自潜伏期末至发病后10天传染性强急性黄疸型患者 黄疸前期传染性最强HEV体外抵抗力及传染性较HAV低 发病无家庭集聚现象 暴发流行较多见 HB
12、V HCV HDV 病人病毒携带者 传播途径 甲 戊型肝炎 粪口途径 散发流行 以日常生活接触为主 临床较多见暴发流行 水源或食物污染尤其是生食毛蚶 蛤蛎 牡蛎等水产品最易引起 乙肝 乙型肝炎 丙型肝炎 传播途径 水平传播 最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物 性传播 不少见 密切接触 有可能 饮食传播 可能性较小 乙肝 垂直传播 主要途径 围产期 新生儿皮肤 粘膜有破损而接触母血 和产后密切接触 经胎盘及生殖细胞传播 有可能 医源性传播 输血或注射器 血透机 内窥镜等消毒不严格 垂直传播是我国HBV感染的主要模式 水平传播是我国HCV感染的主要模式 易感人群 HCV HDV HE
13、V 人群普遍易感 各型间无交叉免疫 HAV 未接种疫苗者好发于儿童与青少年感染后免疫力持久HBV anti HBs 感染时年龄越小 越易形成慢性肝炎 肝硬化或慢性HBV携带状态 免疫耐受 流行特征 1 散发性发病 2 流行爆发3 季节分布4 地理分布 PrevalenceofChronicHBVCarriers Margolisetal 1991 PercentagechronicHBsAgcarriers 2 Low 2 7 Intermediate 8 High WHO WklyEpidemiolRec 2000 75 18 19 丙肝病毒感染全球流行概况 全国病毒性肝炎血清流行病学调查1
14、992 1995 我国不同省市自治区抗 HCV流行率 五型肝炎病毒简要对照 HAVHBVHCVHDVHEV基因组RNADNARNARNARNA传播途径消化道血液 体液血液 体液血液 体液消化道慢性化否是是是否血清学抗HAV IgMHBVM抗 HCVHDAg抗HEV IgM检测抗HAV IgG抗HDV IgM抗HDV IgG 发病机制 甲型肝炎 发病原理研究较少 很多问题尚未阐明 HAV感染有自限性 无慢性化或病毒携带状态 HAV并不直接引起肝细胞病变 可能通过细胞免疫介导肝细胞损害 感染后期体液免疫参与 乙型肝炎的发病原理 乙型肝炎病毒感染后组织损害 主要原因 机体的免疫应答肝组织 细胞免疫肝
15、外组织 体液免疫次要原因 病毒的作用 乙型肝炎的转归与机体的免疫应答急性肝炎 抗病毒免疫应答正常 病毒迅速清除 自身免疫反应是一过性 慢性肝炎 抗病毒免疫能力低下 病毒不能清除 自身免疫反应持续发展 重型肝炎 抗病毒免疫应答较强 无症状带抗原者 抗病毒免疫反应耐受 APC Kupffercell IL 4 12 IFN TNF CD4 Th1 2 B细胞 IL 4 10 肝细胞 CD8 CTL IL 2 IFN 细胞因子IFN TNF IL 2 受体 受体 Fas FasL 穿孔素 细胞死亡 诱导间质细胞或吸附炎症细胞 TCR 肝炎肝损伤机制 乙肝慢性化机制 免疫耐受免疫优势部位感染一 肝外库
16、 假说病毒与宿主双向调节病毒变异与免疫逃避 乙肝慢性化机制研究热点 启动的炎症性因子的作用 1 2细胞因子的不平衡应答可活化诱导的淋巴细胞凋亡的作用病毒核衣壳蛋白的负性免疫调节作用 段受体 的表达与慢性乙型肝炎患者免疫缺陷的关系 丙型肝炎的发病原理 丙型肝炎病毒感染后组织损害 主要原因 机体的免疫应答CTL IFN次要原因 病毒的作用慢性化机理 突变株的不断出现癌变机理 慢性炎症 HCV感染急性性期免疫应答 HCV感染后的免疫记忆效应 宿主对HCV感染的免疫信号传导机制 丁型肝炎的发病原理 丁型肝炎病毒感染后组织损害 主要原因 机体的免疫应答次要原因 病毒复制 戊型肝炎的发病原理 戊型肝炎病毒感染后肝组织组织损害 主要原因 机体的细胞免疫应答 各型肝炎肝脏病理的主要特征 弥漫性肝细胞变性 坏死 再生 炎症细胞浸润和间质增生 一 急性肝炎全小叶性病变 主要表现为肝细胞肿胀 气球样变 夹杂以嗜酸性变 凋亡小体形成及散在的点 灶状坏死 汇管区呈轻至中度炎症反应 肝内无明显纤维化 有的肝组织内可见淤胆 上述改变在黄疸型患者较为明显 急性肝炎组织观 A 肝细胞嗜酸性变 B Kupffer细胞 二
