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1、第三章手性与手性药物 手性是自然界的基本属性 宇宙是非对称的 如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前 镜子中的影像不能和实体重合 生命由非对称作用所主宰 我能预见 所有生物物种在其结构上 在其外部形态上 究其本源都是宇宙非对称性的产物 LouisPasteur 法国化学家巴斯顿 3 手性 Chirality 自然界的基本属性 组成生命活动的基本化学物质是手性化合物 手性药物 一把钥匙开一把锁 氨基酸 蛋白质糖 多糖核酸 DNA 2 3以上开发中的药物为手性市场上40 的手性药物为单一异构体2002年全球手性药物市场1590亿美元 手性 chirality 这个词来源于希腊字 手
2、 cheir 手是手性的 右手与左手成镜像 手性是三维物体的基本属性 如果一个物体不能与其镜像重合 该物体就称为手性物体 手性 从天文学到地球科学 从化学到生物学 几乎处处都有手性显身影 太阳系的所有天体 包括小行星 都是按照右旋方向旋转的 称为右手定则 2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风 其螺旋具有手性特征 在植物学中 手性也是一个重要的形态特征 绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的 但也有少部分是往左缠绕的 如香忍冬 左手性紫藤 右手性多花紫藤 长瓣兜兰 花两侧长瓣的螺旋是左右对称的 右侧是左旋 左侧是右旋 科学 2002 Vol 54 No 55 2002年6月13日 英国 自然
3、周刊发表加拿大科学家杰森 L Jesson 和巴雷特 S Barrett 研究某植物花柱手性的论文 指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右 其中向右是显性的 12 虽然产生这种手性的确切机理 起源和过程仍是科学上的未解之谜 但有一点是明确的 这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关 对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为 手性识别 这种识别可比喻为手与手套的关系 右手能套进右手套 而左手就套不进右手套 手套与左右手的相互关系 有机分子手征性的发现 1848年 法国化学家巴斯顿 L Pasteur 1822 1895 发现酒石酸两种不同的存在
4、形式 左旋酒石酸右旋酒石酸 图 巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体 DNA 在生命的产生 演变 进化这样漫长的过程中 自然界造就了许多分子 手性分子占去了很大的比例 构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸 多糖和核酸的单糖是D型糖 人们甚至发现 1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的 生物分子手性同一性 15 2001年诺贝尔奖 不对称催化 从实验室到工厂 1984 孟山都公司的L 多巴生产工艺第一例工业化成功的催化不对称反应 1970 S 治疗帕金森病 17 孟山都公司的L DOPA路线 18 19 不对称环氧化 DET or diethyltartrateLimited
5、to homo allylicalcoholsSynthesis blockers S Metolachlor Novatis 1996 不对称合成最大的工业化例子 10 000吨 年 materialamountMEA imine10 000Kg Ir COD Cl2 234gLigand68gNaI92gH2SO4250g H U Blaser ASC2002 344 17 除草剂 不对称催化在精细化工品生产中的应用 Productionprocesses Pharma generics NCE 7Agro2Flavors fragrances2Intermediates PH other
6、 2Chiralbuildingblocks2 H U Blaser F Spindler M Studer AppliedCatalysis AGeneral221 2001 119 成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数 手性金属配合物催化不对称反应示意图 九寨风光 水相不对称催化反应 生物催化反应 酶催化 树状分子酶Dendrizyme 外层区 内层区 核心 27 已用于工业的不对称催化反应 获得手性化合物的不同途径 拆分 和 或 或 手性池 前手性化合物 天然手性化合物 消旋化合物 催化不对称合成 29 手性与手性药物化合物的活性关系以及表现出的错综复杂的药代动力学和药效学特征 在许多
7、情况下 化合物的一对对映体在生物体内的药理活性 代谢过程 代谢速率及毒性等存在显著的差异 使用单一对映体的必要性只有一种对映体具有所要求的药理活性 或 而另一种对映体则没有显著的药理作用 2 一对对映体中的两个化合物都有等同的或 近乎等同的定性和定量的药理活性 两种对映体具有定量上等同 但定性上不同的活性 或 4 各种对映体具有定量上不同的活性 或 人体的手性环境和特异的对映体相互作用 导致手性药物对映体药代动力学和药效学的立体选择性 stereoselectivity 差异 使临床应用手性药物出现复杂性 1 吸收2 分布3 代谢4 排泄 30 这种差异的例子很多 治疗哮喘病的沙丁胺醇就是一例
8、 它的有效对映体的药理活性要比另一对映体的大80倍 又例如 L 多巴是治疗帕金森症的药物 作为 前药 摄入病人体内 再由体内的酶将多巴转化为具有药理作用的多巴胺 由于人体内的酶对该 前药 多巴是专一性的 只有左旋的L 多巴胺被酶所转化 因此 服用消旋的多巴的话 右旋多巴不被酶所转化 日积月累在人体内沉淀下来 势必对病人造成新的危害 如果手性药物的两个对映体的药理活性相当 它们的毒副作用无差别 那就没有必要服用单一对映体的药了 R 沙丁胺醇 L 多巴 盖替沙星 31 Timolol 是已知作用最强的b 肾上腺素受体阻断剂 作用强度为普萘洛尔 propranolol 的8倍 临床用于治疗高血压 心
9、绞痛 青光眼等 特别对于原发性开角型青光眼有良好的效果 优于传统的降眼压药 目前临床使用的是 S Timolo对映体滴眼液 对于哮喘病人禁用 长期持续使用则会引起较为严重的副作用甚至致命 R Timolo对映体在动物实验上其对b 肾上腺素受体阻断作用小于 S Timolol对映体 但是在降低眼压方面其作用减少的不多 S Timolol对映体的b2受体阻断作用是 R Timolol对映体的49倍 其收缩支气管的作用是 R Timolol对映体的13倍 但其降低眼压的作用仅为 R Timolol对映体的4倍 因而 R Timolol对映体有可能成为比 S Timolol更为安全的 更少全身副作用的
10、治疗青光眼的手性药物 R Timolol S Timolol 32 S 普萘洛尔 98倍 S 萘普生 35倍 S 奥美拉唑 L 多巴右异环磷酰胺 dexifosfamide 盖替沙星抗肿瘤药 33 盐酸舍曲林 酒石酸左啡诺右旋雷佐生 镇痛剂 比吗啡强5倍 减轻毒副作用 1R 3S 1S 3R Azasetron罗格列酮30倍 5HTa受体拮抗剂 TetrahedronLett 2002 43 4951 35 手性药物政策与市场情况 近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发 专利申请及注册 开始作出相应的规定 美国食品与药物管理局 FDA 在1992年的政策规定 对于含有手性因素的药物倾向于发展
11、单一对映体产品 随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为 手性转换 对于申请新的外消旋药物 则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据 而不得作为相同物质对待 据美国C EN刊物在1999年的报道 全球单一对映体药物依然持续增长 年销售亿达到964亿美元 到2000年 年销售额已突破1300亿美元 按1998年的统计 全球最畅销的500种药中 以单一异构体销售的手性药物占一半以上 占其总销售额的52 36 手性药物带来的市场效益及增长的需求 2001年手性药物销售1472亿美元2000年手性药物销售1320亿美元 比1999年增加13 1999年手性药物销售1170亿美
12、元1997年手性药物销售910亿美元 比1996年增加21 1993年手性药物销售356亿美元 比1992年增加22 1990年手性药物销售180亿美元 1997年全世界100个热销药物中 50个是单一对映体 手性药物 100个热销药物852亿美元50个手性药物428亿美元而在1993年97个热销药中 手性药物占20 手性药物的研究意义 1 临床药物1850种 天然和半合成药物523种 化学合成药物1327种 非手性6种 手性517种 非手性799种 手性528种 以单个对映体给药509种 以外消旋体给药8种 以单个对映体给药61种 以外消旋体给药467种 反应停 五十年恩怨 R thalid
13、omide S thalidomide 手性与人类健康 反应停 悲剧 沙利度胺的S 异构体可导致严重的致畸性 1957年 1962年 造成数万名婴儿严重畸形 进一步研究表明 其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体 S 异构体 引起的 而R 构型即使大剂量使用 也不会引起致畸作用 图 沙利度胺的另一个对映体可导致严重的致畸性 苦 甜 药物的手性因素 1 手性四面体 手性碳 手性硫 手性叔胺 药物的手性因素 2 取代丙二烯类手性轴 环芳香类手性平面 取代联苯手性轴 杀虫剂棉酚 Gossypol 及其对映体 因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象 具有手性轴 有左 右旋对映体 药物的手性因素 3 螺旋
14、手性 SpiralChirality 左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同 不能重叠在一起 非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分 因而产生对映体 1 4 Benzodiazepines P 螺旋M 螺旋由于C2 C3 N4 C5扭角的方向不同 为正角和负角 分别用P plus 和M minus 表示 虽为手性分子 但两种构象相互转变的能垒不高 在室温下可以互相转化 故不表现光学活性 2 2手性药物的表示方法 1 左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体 dextrotatory 在药名前用d 或 表示 反之 称为左旋体 levorotatory 在药名前加l 或 表示
15、 外消旋体 racemate 则是由等量的左旋体和右旋体构成 没有旋光性 在其药名前用dl 或 表示 这种表示方法 直观地反映了对映体之间光学活性的差别 但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息 2 2手性药物的表示方法 2 D和L系统以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型 标准参照物有糖类如D 甘油醛 氨基酸如L 丝氨酸 在RR XHC型光学异构体中 取其主链竖向排列 以氧化态较高或1号碳原子置于上方 照Fisher投影 在所得投影式中X在右边者称为D型 如D 甘油醛 X在左边者称为L型 如L 甘油醛 外消旋体表示为DL 甘油醛 2 2手性药物的表示方法 2 D和L系统由于
16、D L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆 且意义不甚明确 目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名 2 2手性药物的表示方法 3 R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列 a b c d 把d作为手性碳原子的顶端 a b c为四面体底部的3个角 从底部向顶端方向看 若保持从大到小基团按顺时针方向排列者 称为R型 若为逆时针方向排列者 称为S型 Determinationofabsoluteconfiguration X raydiffraction XRD Vibrationalcirculardichroism VCD Othermethods Determinationofenantiomericpurity PolarimetryNuclearmagneticresonance NMR Directenantioselectivechromatography electrophoresisIndirectenantioselectivechromatography electrophoresis 2 3手性药物作用的立体选择性 优对映体 eutomer Eu 一对对映体中与
