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1、 里葆多 LIBOD 聚乙二醇脂质体多柔比星 全新的脂质体靶向化疗药物 目录 阿霉素简介 脂质体药物简介 里葆多 简介 里葆多 的优势和适应症 里葆多 在临床应用中的地位 里葆多 在各适应症应用中的优势 里葆多 的推荐临床剂量 阿霉素简介 性状 橘红色针状结晶或粉末 易溶于水结构特点 分子中有一个蒽环作用机制 能嵌入DNA的相邻碱基对之间 使DNA链断裂 阻碍DNA及RNA的合成药物分类 抗肿瘤抗生素 插入DNA中干扰模板作用的药物 细胞周期非特异性药物适应症 急性白血病 恶性淋巴瘤 乳腺癌 多发性骨髓瘤 肝癌 骨及软组织肉瘤 肺癌等等 抗瘤谱极广优势 抗瘤谱广 对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效
2、 为临床最常用的抗肿瘤药物之一缺点 有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应 病人难以耐受 脂质体简介 定义 脂质体 Liposome 是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体 为多层囊泡结构 每层均为类脂双分子膜 内外表面均为亲水性 组成膜的双分子膜之间为亲脂性 膜厚度约4nm 脂质体的分类 小单室脂质体 SUV 粒径小于200nm的单室脂质体大单室脂质体 LUV 粒径小于200nm 1000nm的单室脂质体多室脂质体 MUV 粒径在1 m 5 m 脂质体的结构 药物 磷脂双分子层LipidMembrane 脂质体药物传输系统的优势 由磷脂在水中自发形成 制备工艺相对简单在人体内具
3、有无毒 无免疫原性 可降解 缓释等特点能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用 使药物稳定抵达靶组织后释放 减少所需药量 降低毒副作用小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性 还可制成免疫脂质体实现主动靶向性由于脂质体的亲水和亲脂两重特性 能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织 弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷 里葆多 简介 里葆多 LIBOD 即盐酸多柔比星脂质体注射液 又称为聚乙二醇脂质体多柔比星 PLD PegylatedLiposomalDoxorubicin 是一种采用先进的隐形脂质体技术包封 具有被动靶向特性的多柔比星新剂型 用于传统蒽环类药物 多柔比星 表柔比星 吡柔比星
4、 的更新换代 在肿瘤治疗学上具有疗效提高 心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势 里葆多 的结构 多柔比星Doxorubicin 磷脂双分子层LipidMembrane 聚乙二醇 PEG 长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集 PEG修饰后可逃避免疫系统延长循环时间药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物不断向肿瘤组织富集 PEG包裹 SerumProteins 里葆多 能向肿瘤组织靶向性富集 正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮 From Hashizumeetal AmJPath156 1363 2000 里葆多 能向肿瘤组织靶向性富集 静脉注射90分钟后 里葆多开始明显在肿瘤组织血管
5、周边富集 Hot spotfluorescencecharacterizesheterogeneouspermeabilityoftumormicrovasculature 里葆多 的结构和药代动力学优势 极少被正常组织摄取 不能通过正常血管内皮间隙 40nm 到达正常组织 血浆中93 98 的多柔比星以脂质体形式存在 在抵达肿瘤组织后才释放 靶向性地通过肿瘤新生血管内皮间隙 500nm 到达肿瘤组织 药物能够持续向肿瘤组织聚集 阻止脂质体与血浆调理素结合 逃避RES系统的识别清除 带来超长循环时间 半衰期为74小时 肿瘤组织药物浓度 正常组织药物浓度 20倍 显著降低心脏毒性和脱发 骨髓抑制
6、等不良反应最大累积剂量 950mg m2 极大增强抗肿瘤活性逆转以P gp膜蛋白泵为主导的多药耐药 里葆多 在人体中的作用途径 A 静脉注射进入血液循环保持稳定 里葆多 的治疗优势 应用广泛 聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛 最有效的脂质体抗癌药物 适应症极为广泛 毒性小 它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷 其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少 疗效更好 由于能够持续向肿瘤组织聚集 肿瘤局部药物浓度更高 抗肿瘤活性更强 并能部分逆转以P gp膜蛋白泵为主导的多药耐药 乳腺癌卵巢癌恶性淋巴瘤 NHL 多发性骨髓瘤 MM 其他 非小细胞肺癌 肝癌 神经胶质瘤 上消化道癌 头颈部肿瘤 里葆多
7、 的主要适应症 里葆多 在临床应用中的地位 乳腺癌 含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助 新辅助化疗一线方案 拥有更优异临床表现的里葆多 LIBOD可以替代这些联合方案中的传统蒽环类药物 卵巢癌 其中里葆多 LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选用药 包括单药治疗和联合方案治疗 淋巴瘤和多发性骨髓瘤 蒽环类药物是这两类疾病的一线化疗方案基础组成药物 里葆多 LIBOD可以替代这些传统蒽环类药物获得更好的疗效 里葆多 在各适应症应用中的优势 里葆多 在乳腺癌中应用优势里葆多 在卵巢癌中应用优势里葆多 在血液肿瘤中应用优势 里葆多 在乳腺癌治疗中的优势 里葆多 在乳腺癌中应用优势 PLD与DOX单药治疗对
8、比用药方法 PLD组 50mg m2 28天为1周期DOX组 60mg m2 21天为1周期观察目标 PFS OS毒副作用 心脏毒性 骨髓抑制 脱发等观察病例人数 PLD组 254人DOX组 255人 PLD50mg m2四周方案与传统多柔比星60mg m2三周方案等效 无进展生存时间 PFS 比较 HR 1 00 95 CIforHR0 82 1 22 AnnalsofOncology15 2004 440 449 总生存时间比较 OS HR 0 94 95 CIforHR0 74 1 19 AnnalsofOncology15 2004 440 449 PLD50mg m2四周方案与传统多
9、柔比星60mg m2三周方案等效 PLD较传统多柔比星心脏毒性低 PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低 HR 3 16 95 confidenceinterval CI 1 58 6 31 P 0 001 AnnalsofOncology15 2004 440 449 PLD心脏毒性极低 在应用 LD累积剂量超过500mg m2患者中 无论以前是否曾应用过传统多柔比星 都显示了极低的心脏毒性 AnnalsofOncology11 2000 1029 1033 PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低 AnnalsofOncology15 2004 440 449 PLD化疗相关毒副作用较
10、传统多柔比星显著降低 AnnalsofOncology15 2004 440 449 PLD与DOX比较大大降低患者脱发比例 方案设计 PLD35mg m2IVd1PTX175mg m2IVd1每21天为1周期 连用6个周期 AnnalsofOncology13 2002 1737 1742 聚乙二醇脂质体多柔比星联合紫杉醇进行局部晚期乳腺癌新辅助化疗 希腊肿瘤协作组的II期试验 PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 参考疗效 PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 AnnalsofOncology13 2002 1737 1742 PLD与曲妥珠单抗联用心脏毒性低 方案设计PLD50mg m2 I
11、V d1曲妥珠单抗IV4mg kg 第一周负荷量 然后每周2mg kg d2每21天为一周期 最多使用6个周期结果总反应率为52 38 疾病稳定优势避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗HER 2过表达患者时心脏毒性的增加 JClinOncol24 2006 2773 2778 心脏毒性仅限于LVEF的下降 PLD可用于转移性乳腺癌的维持治疗 方案设计治疗组66例患者AT续贯治疗后 采用PLD40mg m2维持治疗 每28天为一疗程 连用6个疗程对照组70例患者采用单纯AT续贯治疗不良反应未出现LVEF降低和充血性心力衰竭恶心 呕吐和脱发的发生率可忽略不计 Abstractpresentatio
12、nfromthe2007ASCOAnnualMeeting PLD维持治疗可显著延长TTP 维持化疗后患者中位TTP可增加66 里葆多 乳腺癌应用的优势总结 应用里葆多 心脏毒性 脱发 骨髓抑制的毒副作用显著低于传统阿霉素应用里葆多 联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著应用里葆多 治疗HER 2过表达患者可避免传统阿霉素与曲妥珠单抗联用时心脏毒性的增加里葆多 用于转移性乳腺癌的维持治疗可显著延长患者TTP里葆多 是乳腺癌治疗中含蒽环类药物方案的一个更为优秀的选择 是 不伤心 不脱发 的阿霉素 里葆多 在卵巢癌治疗中的优势 里葆多 在卵巢癌治疗中的应用 PLD联合卡铂治疗铂类敏感复发性卵巢PLD与拓扑替
13、康单药治疗复发性卵巢癌比较PLD联合卡铂一线治疗晚期卵巢癌 PLD联合卡铂 C D方案 治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效优于紫杉醇联合卡铂 C P方案 2009AmericanSocietyofClinicalOncology Abstract LBA5509 研究设计 以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者 n 976 PLD 卡铂 C D方案 PLD30mg m2IVd1q4w卡铂AUC5IVd1q4w紫杉醇 卡铂 C P方案 紫杉醇175mg m2IVd1q3w卡铂AUC5IVd1q3w两方案组均连用6个周期以上 研究结果 疗效 研究结果 不良反应 PLD单药治疗复发性卵巢癌疗效优于拓扑替
14、康 患者更易于耐受 JournalofClinicalOncology 14 2001 3312 3322 研究结果 PFS 两组PFS相当 但更趋向于PLD单药组 p 0 095 研究结果 PFS 在铂类耐药病人中 两组PFS相当 p 0 733 在铂类敏感病人中 PLD组的PFS优于拓扑替康组 p 0 037 研究结果 生存时间 两组相当 但更趋向于PLD单药组 p 0 341 在铂类耐药病人中 两组生存时间相当 p 0 455 研究结果 生存时间 在铂类敏感病人中 PLD组的生存时间优于拓扑替康组 p 0 008 研究结果 不良反应 PLD组的不良反应发生程度显著低于拓扑替康组 研究结果
15、 不良反应 PLD组发生的不良反应中以轻 中度的手足综合征及口腔炎为主 总结 PLD单药治疗复发性卵巢癌与单药拓扑替康相比 疗效更好PLD组不良反应发生率较低 患者更易耐受 PLD联合卡铂 CLD方案 可用于晚期卵巢癌的一线治疗 对比紫杉醇联合卡铂 2009AmericanSocietyofClinicalOncology Abstract LBA5508 研究设计 PLD 卡铂 CLD方案 PLD30mg m2d1q21d卡铂AUC5d1q21d紫杉醇 卡铂 CP方案 紫杉醇175mg m2d1q21d卡铂AUC5d1q21d两方案组疗程均为6个周期 研究结果 生存率 具有靶病变组织患者中
16、n 290 两组生存率相当 研究结果 完全反应率 无靶病变组织患者中 n 182 两组完全反应率相当 研究结果 CA 125 在仅检测CA 125的患者中 n 168 两组CA 125检测正常比例相当 研究结果 不良反应 里葆多 临床应用总结 里葆多 联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效显著里葆多 单药治疗复发性卵巢癌 疗效显著 患者更易耐受里葆多 联合卡铂经临床证实可用于晚期卵巢癌的一线治疗里葆多 是目前最优秀的卵巢癌靶向化疗药物 里葆多 在血液肿瘤治疗中的优势 PLD不良反应发生率极低 上图所示共194位各型恶性血液肿瘤患者共接受1242个周期的PLD治疗 PLD替代传统蒽环类药物治疗NHL疗效更显著 AnticancerRes 2002 22 3 1845 1848Cancer 2003 98 5 993 1001MedOncol 2002 19 1 55 58 PLD替代传统蒽环类药物治疗MM疗效更显著 Blood2001 98 suppl 165a Cancer95 2002 2160 2168 PLD替代传统蒽环类药物治疗MM疗效更显著 PFS 23 1个月 3年生存率为67
