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1、1 抗老年痴呆和治疗帕金森病药 讲解人 孙恺悦2014 3 3 2 脑 3 4 5 人脑分区 6 脑结构 1000亿神经细胞组成 神经网络 突触 7 突触结构 8 兴奋excitation 抑制inhibition 兴奋性突触去极化 抑制性突触超极化 突触分类 9 主要内容 一 抗老年痴呆药物背景介绍作用机理相关药物小结二 抗帕金森病药物背景介绍作用机理相关药物小结 10 一 抗老年痴呆症的药物 11 老年性痴呆背景介绍 一 阿尔茨海默症 全球3600万患者 在85岁以上的人群中 其发病率为40 花费达1 GDP 12 阿尔茨海默病的病理表现 老年性痴呆背景介绍 二 正常人大脑 AD患者大脑
2、13 老年性痴呆背景介绍 三 老年斑 神经纤维缠结 14 年龄基因 已知的易感因素 心血管疾病II型糖尿病氧化应激炎症其他因素 潜在的易感因素 阿尔茨海默病的易感因素 15 阿尔茨海默病病因学说 1 胆碱能缺失2 Beta淀粉样蛋白沉积3 神经元丢失4 氧化应激5 炎症6 其他 16 ACh的生物合成 贮存 释放和摄取 17 淀粉样蛋白沉积 18 淀粉样多肽 A 形成 淀粉样多肽细胞外蓄积 tau蛋白细胞内蓄积 神经元功能损伤 神经变性 痴呆发生 炎症反应 氧自由基产生钙平衡失调 细胞功能紊乱 遗传异常 环境影响 淀粉样蛋白沉积 19 神经营养与神经再生 刺激轴突生长 丰富神经营养的合成 改善
3、记忆能力 促进神经再生 AIT 082 20 阿尔茨海默病治疗策略 21 胆碱酯酶抑制剂M受体激动剂美金刚 NMDA受体阻断剂 治疗抑郁 焦虑和精神失常 常用治疗药物 抗氧化剂痴呆疫苗 CAD106 I期 50 有效 非甾体类抗炎药物 NSAIDs 神经营养因子类似物 AIT082 神经再生 其他治疗 药物 阿尔茨海默病的治疗药物 一 22 ACh的生物合成 贮存 释放和摄取 23 胆碱酯酶抑制剂 常用治疗 用于治疗轻 中度阿尔茨海默病 Razadyne galantamine 加兰他敏 year2001Exelon rivastigmine 利伐斯的明 year2000Aricept don
4、epezil 多奈哌嗪 year1996Cognex tacrine 他克林 year1993 治疗阿尔茨海默病的药物 二 24 治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂 第一个被批准用来治疗AD的药物 40 的患者在记忆与认知能力上取得中等程度的改善 需每天给药四次 会出现恶心 腹痛等胆碱副作用 一些患者会出现肝中毒 他克林 多奈哌嗪 加兰他敏 利伐斯的明 虽然药效有限 但改善生活质量方面比他克林强 石杉碱甲我国自主研制 副作用较小 25 治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂 26 Namenda memantine美金刚 是FDA批准的第一个用于治疗中 重度阿尔茨海默病的药物 作用 非竞争性NMDA受
5、体阻断剂 治疗阿尔茨海默病的药物 三 常用治疗 阻断由NMDA受体介导谷氨酸的兴奋性毒性作用增加NMDA受体活性而增强海马的突触传递 27 乙酰胆碱受体 M型受体 M1 M5N型受体 N1 N2 28 治疗阿尔茨海默病的药物 四 占诺美林 选择M1受体激动剂促进脑代谢 扩张脑血管 脑复新 丁咯地尔 吡啦西坦 29 小结 阿尔茨海默症病因学说 胆碱能缺失 Beta淀粉样蛋白沉积等FDA批准用药 乙酰胆碱酯酶抑制剂 他克林 多奈哌嗪 加兰他敏 利伐斯的明用于轻 中度阿尔茨海默症治疗美金刚 非竞争型NMDA受体阻断剂用于中 重度阿尔茨海默症治疗 30 二 抗帕金森氏症的药物 31 帕金森病的临床表现
6、 1 运动症状 静止时震颤肌强直运动迟缓 自主活动抑制 姿势步态异常 32 2 精神症状 反应迟缓执行能力差痴呆短期记忆能力丧失抑郁 焦虑 3 睡眠紊乱 帕金森病的临床表现 33 黑质多巴胺神经元的丢失 帕金森病病理变化 34 多巴胺作用 产生较多时 易产生快感 例如恋爱 购物 吸烟等产生严重不中时 导致帕金森氏症 35 黑质 纹状体通路 中脑 皮层通路 结节 漏斗通路 中脑 36 帕金森症病因机制 纹状体与随意运动的稳定 肌张力的维持以及肢体姿势的调节活动有关 此外 还与对本体感受器传入的信息处理 即与无意识的运动反射控制有关 37 PD病人中多巴胺与胆碱能平衡打破 帕金森症病因机制 多巴胺
7、抑制纹状体神经兴奋 胆碱促进纹状体神经兴奋 1 补充多巴胺2 促多巴胺3 降低多巴胺代谢 38 多巴胺在脑中的主要代谢途径 COMT 儿茶酚氧位甲基转移酶MAO 单胺氧化酶 39 一 多巴胺左旋多巴胺卡比多巴 左旋多巴 心宁美 二 促多巴胺药 金刚烷胺 溴隐亭 吡贝地尔 三 抑制多巴胺分解MAO抑制剂 司兰吉米 COMT抑制剂 硝替卡朋 四 抗胆碱药 苯海索 五 神经元再生 帕金森病的治疗药物 40 左旋多巴 抗帕金森病对轻症病人效果好 重症较差起效慢 2 3周体征改善在给药1 6月内疗效最强治疗3 4年后作用效果逐渐减弱甚至消失与卡比多巴联用 可以促进其吸收治疗肝昏迷入脑后 合成NA 使肝昏
8、迷患者清醒 41 非自主扭体运动 使用左旋多巴两年后逐渐出现出现在脸和四肢 治疗效果达高峰时出现 开 关现象 突然发生短暂少动 关 自然恢复良好状态 开 左旋多巴 不良反应 一 运动相关 二 其他不良反应 42 左旋多巴 不良反应 一 运动相关 二 其他不良反应 恶心和食欲缺乏 延脑催吐化学感受器D2受体 低血压 心律失常 心理效应 20 的患者可产生意识错乱 43 维生素B6是多巴脱羧酶辅基 能加速左旋多巴在肝中转化成多巴胺 降低疗效利舍平可耗竭黑质纹状体中多巴胺 降低左旋多巴疗效抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体 降低疗效 引起帕金森综合征单胺氧化酶抑制剂可在体内阻止多巴胺的降解 增强其效应
9、但可导致心率加快及高血压危象 不宜与本品同用 苯二氮萆类药物和苯妥英钠可拮抗本品的抗震颤麻痹作用 同用时应注意 左旋多巴 药物的相互作用 44 卡比多巴 作用特点 不透过血脑屏障抑制外周左旋多巴脱羧作用降低左旋多巴胺的副作用增加左旋多巴胺进入中枢降低多巴胺药物使用量 合药用量公为原来的1 5 L 芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 45 卡比多巴 左旋多巴 Sinemet 心美宁 46 促多巴胺药 金刚烷胺 Amantadine 促进多巴胺能神经元释放多巴胺 抑制DA再摄取见效快 副作用少 但6 8周疗效逐渐减弱溴隐亭 Bromocriptine D2受体激动剂 易于通过BBB与左旋多巴合并用药用药末期失
10、效和 开关 现象的患者一线药吡贝地尔 Piribedil 多巴胺能激动剂 刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体 47 抑制多巴胺分解 司来吉兰 selegiline 选择性和不可逆性单胺氧化酶 简称MAOI 抑制药可降低脑内多巴胺的代谢 延长多巴胺的有效时间降低左旋多巴的用量 减少外周副作用 消除长期单用左旋多巴出现的 开 关 现象 硝替卡朋 nitecapone 儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 抑制剂 48 PD病人中多巴胺与胆碱能平衡打破 帕金森症病因机制 多巴胺抑制纹状体神经兴奋 胆碱促进纹状体神经兴奋 49 苯海索 Trihexyphenidyl Artane安坦 胆碱能传输的抑制 产生类似多巴胺传输的增强周边的副作用 类阿托品 中枢性抗胆碱药 可阻断中枢M受体药特点用于轻症患者不能耐受L dopa或禁用L dopa患者治疗抗精神病药所致锥体外系反应 50 病因机制 药物 左旋多巴胺 作用特点 副作用 药物相互作用联合用药 卡比多巴 左旋多巴 心宁美 小结 51 谢谢
