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1、新药药代动力学的若干问题孙瑞元241001安徽省药物临床评价中心0553 5738350Email editorys http www DrugC 一新药药代学的现行规定 1新药的动物药代化学药 生物药 资料27 1类全新 单次 3个剂量 多次 口服者加食物影响 CT曲线 药代特征 药代参数 组织分布 血浆蛋白结合 消除 尿 粪 胆 结构转化 药酶影响 4类改基根 单次为主 2类新途径 5类改剂型 20说明 速 缓 控释者 做单次多次中药 天然药 资料28 1类 新单体有效成分 同化学药4类 4说明 代用品为单一成份时 做动物药代6类 表中有 8 9 含单一成份时 做动物药代 2新药的人体药代
2、化学药 生物药 1类全新 全做 单次 多次 3个剂量 临床2类新途径 同上 临床3类国内新 单次 多次 临床剂量 临床4类改基根 同上 临床5类改剂型 缓控释做单次多次药代对比 临床中药 天然药 1类中有效成分单体 全做 同化学药 己获境外上市许可者 做人体药代 临床 二药代学的基础背景 1药代动力学药物代谢动力学 药代学 药动学 PK研究药物的吸收 A 分布 D 化学转化 M 消除 E 等体内过程的规律 ADME 2在新药研究中的意义保障用药的有效性和安全性I期 决定给药方案 用法 用量 间隔时间证实速释 缓释 控释特征 II期 肝功差 肾功差 老人 进食影响III期 种族 代谢物 对药酶的
3、干扰 3血中药物浓度的动态变化 C T曲线 IV 1室 NV 2室 NV 1室 IV 2室 4房室模型一室模型二室模型ka 吸收速率常数ke k10 消除速率常数k12 1室到2室的kk21 2室到1室的kVd 表观分布容积V1 1室的分布容积 k10 5药代动力学主要参数1 反映吸收程度的曲线下面积AUC AUC与吸收多少成正比 AUC与吸收快慢无关只要是100 吸收AUC均相等 C D VdVd D CVd 体内药量 血中浓度动物体重10kgA药10mgiv 血浓1mg L Vd 10L 1L kg 药物全身分布B药10mgiv 血浓10mg L Vd 1L 0 1L kg 药物只在血中C
4、药10mgiv 血浓0 1mg L Vd 100L 10L kg 药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积 故称 表观分布容积 2 反映分布特征的表观分布容积Vd C T曲线 lnC T曲线 一室 少见 二室 多数药物 三室 与内源物相近者 在lnC T曲线中 便于直观分辨房室情况 决定用药间隔的半衰期 一室t1 2 二室t1 2 三室t1 2 现主张统一用t1 2z终末半衰期 3 反映消除特征的半衰期t1 2 6药代学动力的三类参数1 房室模型参数C A e t B e t G e kat 其中A B G ka是一级参数血样静注 零时血浓 C0 KeT1 2VdCLAU
5、C非静注 CpTpKaKeT1 2VdCLAUC符合二房室模型者 还应报告T1 2 T1 2 尿样尿排累加曲线 尿排总量 尿排率 2 非线性消除的参数 也有房室数 多用一室 某些药物的消除有限速因素 当浓度很高时只能限速消除 不能按浓度比例消除 称为 非线性药代 其模型是米氏方程 dC dt Vm C Km C Vm最大消除速率 反映限速时的消除速率Km米氏常数 反映曲线转变中点的血药浓度药代特征是 高血浓时下降慢 恒量消除 t1 2延长 低血浓时下降快 恒比消除 t1 2稳定 非线性药代的药物 一旦过量 不易抢救 因此一类新药的药代规定要做三个剂量 3 非房室模型 统计距 参数FDA及DFD
6、A规定要报不受房室数的限制 客观性强 信息量少AUC AreaUnderCurve 是梯形法计算的曲线下面积 与吸收量正比MRT MeanResidenceTime 是平均滞留时间 与终末半衰期类似 VRT VarianceofResidenceTime 是滞留时间的方差MAT meanadsorptionTime 是平均吸收时间 与吸收半衰期类似 7单次药代及多次药代1一类新药及缓控释制剂必须做单次及多次药代2多次药代应达到稳态5 7个半衰期后 取3个谷浓度3末次给药后要做系列性的浓度测定4要报告稳态时AUCss Cav平均浓度 DF波动度 8缓释制剂及释放速率 Kr Krkake常被误认为
7、吸收很慢 消除更慢 其实药物本身未变 其吸收和消除与普通制剂是一样的 因释放慢 释放了才吸收 体内药少时消除也少 血浓渐次上升 血浓增高后 一面释放吸收 一面消除 达到平衡 血浓稳定 以后释放逐渐减少 血浓才随之慢慢下降 所以主导血浓变化的因素是释放速率 9药代学的统计分析与计算1由C T数据回归到模型方程最小二乘方曲线拟合 残差法误差大 只是初值常用牛顿法 马夸法 单纯形法2算出九种情况的药代一级参数房室数 1 2 3室 及权重 W 1 W 1 c W 1 cc 3用AIC值判据进行比较 用F检验分析差异意义有统计意义时 取AIC值较小者无统计意义时 取房室数较少者4同时进行统计矩参数的计算
8、5对大剂量组要做非线性分析 判断药代特征 10药代学的统计分析的实施体会1 预试验先做2 3人 取点较多 确定试验点数 位置及最后取血时间 全面分析 智能分析 确定房室数 权重2 批处理按合适模型统一计算房室一级参数 计算统计矩参数计算所有参数及其均数 标准差 全部作C T曲线图及lnC T曲线图 3 对特殊参数进行处理国内三家证明无法检测 可申请暂时免做参数拟合失败 拟合不出 或参数出负值 与数值偏离有关 可用自调分析 参数的离群值在M 2 5SD之外者 可加括号 不参与均数计算 4 对特殊药浓点进行处理中间缺失数据 如凝血 溶血 或测不出允许说明理由 该点加括号 不用 尾点不妥或测不出 按
9、专业及统计学方法处理离群点 个体间同时间的离群点 不能不用 曲线中的离群点 用自调分析 平台假象 滞后现象 尾点反跳现象 双峰现象 三人体药代 1受试对象健康志愿者 男女兼有 19 45岁 相差 10岁 体重身长符合标准 必要时可用患病志愿者 注意观察 取样 监护 饮食的一致性体重在标准体重 10 体重指数在20 27 体重指数 体重kg 身高M 2避免含醇及含炭酸饮料的干扰2测定方法专一性强 灵敏度高 误差小 注意标准品及内标的来源和纯度标准曲线 灵敏度 特异性 精密度 准确度 回收率 稳定性 可靠性 规范性试验药物应是经药检合格的同批号制剂 4试验设计剂量在临床有效量及耐受量范围内至少3个
10、剂量 每组8 12人 可同时试验先初试2 3人做13 16点 每转折段选3 4点血样一般不得少于10点 11 13个点 静注者取零时血药浓度 Co 尿样应在用药前排空尿液每隔2 4h一次 收取24 48h的尿样记录尿量 取一定容量尿液 冷冻备用 先初试2人 各测15点 选出0 511 522 53481224较合适的10个点 黄实心点 3药物代谢动力学计算由每个受试者的各时间的血药浓度分别绘出血浓 时间曲线 CT曲线 先计算每人的药物代谢动力学参数再计算均数及标准差 不宜用血浓均值用NOMEN PCNOLIN 3P87 97 DAS软件注意合法性 注意AUC有四种计算法 AUC AUC AUC
11、 AUC 四种AUC 四种曲线下面积AUC 6人体药物代谢动力学总结 1 主要参数血样静注者报告零时血药浓度 C0 V Cl非静注者报告Cp Tp T1 2 Ke Ka Vd Cl AUC符合二房室模型者 还应报告T1 2 T1 2 尿样24h 48h 内尿中原型药物排出累加曲线 尿排总量及占给药总量的百分率 尿排率 2 药代动力学特征房室模型线性或非线性动力学线性T1 2基本相同 AUCCmax与剂量呈正比非线性大剂量时 T1 2明显延长AUCCmax与剂量呈超比例增加 150 1608040201052 51 25 非线性 线性 lnC 限速消除 20mg L h 3 体内过程分析吸收AU
12、C反映吸收程度Ka反映吸收速度分布Vd是表观分布容积 Vd 0 1L kg说明药物主要在血中Vd 1L kg说明该药有脏器浓集现象 消除ke 是消除速率常数T1 2 T1 2 CL反映药物的消除速度 尿排率过大者 肾功能不佳时应注意减量或延时过小者 提示代谢为主 肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰 联用时应注意 个体差异AUC Vd及T1 2的变异系数大于50 者 临床用药时应注意剂量调控 7临床给药方案的制定1 根据耐受性试验及临床适应症 确定给药剂量2 根据药代动力学 确定用药间隔时间 注意药效与血浓并不一定相平行3 根据不良反应的种类 确定临床研究时重点观察的项目和检测频率4 根据不良
13、反应及肾排率 确定入组标准 排除标准 对肝 肾 心 血象等功能情况的限定 8人体药代学研究中应注意的问题1 注意饮食对试验的干扰食物种类 炭酸 酸性或合醇饮料2 注意环境对试验的干扰剧烈活动 终日卧床 紧张 出汗 呕吐 腹泻3 注意观察不良反应药代动力学试验时 应观察记录不良反应4 耐受性试验与人体药代同步进行的问题原则上应分别进行在初步了解耐受性后 可在后续受试者同步进行药代动力学试验 5 注意检测方法的可靠性线性范围 最低检出限 塔板数 日间差 日内差预期最高最低血浓范围 标准曲线的适时性 参比药的选择及理由 内标的选用及理由血样保存的条件及影响因素 6 注意预试信息AUC 0 tn AUC 0 inf 是否大于80 末次药浓是否小于药峰浓度的10 取样点是否合适 药峰附近如何增点清洗期是否足够长 结束谢谢
