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1、血栓栓塞性疾病的诊断和治疗 中南大学湘雅二医院心内科黄全跃 发病率 常见的血栓病心肌梗死 MI 缺血性脑梗塞 CI 外周血管病 PAD 静脉血栓栓塞 VTE 每种发病率均为1 3 1000人 年PAD发病率为心脑血管病的总和血栓是老年人死亡的第一位原因 发病率 由于饮食不当 久坐的生活方式 吸烟 服用避孕药等因素而导致止血机制失调 血栓性疾病在年轻人中的发生率呈上升趋势血栓性疾病将使21世纪的医生面临新的挑战 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因 106 动脉粥样硬化血栓病14感染性疾病9肺部疾病7癌症6暴力死亡5AIDS3 血栓形成机理 血流的变化 血流停滞与涡流血管壁的损伤 管壁破损胶原
2、血小板凝血因血栓脂质沉积微纤维聚集子释放形成血流性质的改变 血小板数凝血因子增多抗凝物增多纤溶物减少副凝现象 血管壁的抗凝作用 血栓调理蛋白 TM 激活蛋白C成APC 灭活FVa FVIIIa组织因子途径抑制物 TFPI 抑制FXa和TF VIIa类肝素物质有浓缩AT III在内皮表面的作用 后者中和F IIa和Fxa的作用NO进入SMC 激活cGMP 血管扩张抑制平滑肌 抑制血小板 单核细胞 粒细胞与内皮黏附 抑制血小板聚集 内皮细胞的抗凝作用 内皮细胞分泌 前列环素NO抑制血小板聚集腺苷酸抑制血小板活化和聚集TM活化蛋白C 降解Fva FVIIIa肝素抑制凝血酶活性T PA纤维蛋白溶解 生
3、理性止血机制 血管受损 血管收缩 胶原微纤维 XII VII 血小板黏附 血小板释放 ADP TXA2 PAF IP3 限制血流 血小板聚集成栓 凝血酶 纤维蛋白 促凝与抗凝系统平衡 健康人促凝与抗凝系统处于平衡状态某些血浆凝血因子与血小板表面受体结合有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成 血小板纤溶酶活化凝血因子凝血抑制因子 调节因子纤溶抑制因子 调节因子AT IIIPAI 1蛋白C 2 抗纤溶酶蛋白SHC II富组织鞍糖蛋白 HRGP 凝血活化 凝血酶生成 纤维蛋白溶解 凝血与纤溶途径 内源性外源性纤溶酶原FIXaFVIIaFVIII组织因子PA XXaTFPI V纤维蛋白纤溶酶PA
4、I凝血酶原凝血酶 2抗纤溶酶纤维蛋白原纤维蛋白降解产物 凝血 纤溶 动脉粥样硬化的危险因素 吸烟 高血压 高脂血症 其他 糖尿病 高凝状态 高同型半胱氨酸 脂肪条纹 动脉粥样硬化斑块 氧化应激反应中和NO活性促进单核细胞衍生的巨嗜细胞浸润血管壁 动脉粥样硬化血栓形成机制 动脉粥样硬化和血栓形成的第一步 受损血管壁对脂质的炎症和增殖反应 血小板和白细胞与内皮黏附增加第二步病理生理改变 血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成PDGF FGF加重内皮损伤第三步病理生理改变 斑块破裂 凝血活化导致阻塞性血栓形成 动脉粥样硬化的主要临床表现 一过性脑缺血 TIA 缺血性脑卒中缺血性猝死心绞痛 稳定
5、不稳定 心肌梗死间歇性跛行严重缺血 静息性疼痛 发绀 坏死 临床血管综合征 不稳定性心绞痛 UA 心肌梗死 MI 缺血性脑卒中 CI 外周动脉疾病 PAD 什么是动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成的特征是突然 不可预测的 动脉粥样硬化斑块破损 破裂或者侵蚀 导致血小板活化和血栓形成动脉粥样硬化血栓形成构成引起心肌梗死 缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料 持续终生 动脉粥样硬化的病理过程 动脉粥样硬化血栓形成和微循环 动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程 UA MI TIA 脑缺血 严重下肢缺血 心血管死亡 稳定性心绞痛 间歇性跛行
6、 临床无症状 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破裂血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床 1 动脉粥样硬化血栓形成以突然的斑块破裂导致血小板活化和血栓形成为特征1动脉粥样硬化血栓形成是所有血管疾病主要临床表现共同的病理联系 心肌梗死 缺血性脑卒中和外周血管疾病2某一血管床具有动脉粥样硬化的临床表现病人 不但同一动脉分布区复发事件增加 而且其他血管床发生缺血时间的危险也增加3动脉粥样血栓形成是世界范围内死亡的主要原因4 血小板和动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病的预防 血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用 在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成抗血小板药物可阻止破
7、裂斑块表面富含血小板的血栓形成预防血栓形成可预防各类急性血管性事件 MI IS PAD 的发生 抗血小板药物 血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸 ASA 磷酸二酯酶抑制剂潘生丁糖蛋白 GP IIb IIIa阻滞剂胃肠外用药 阿昔单抗 eptifibatide tirofibanADP 受体拮抗剂氯吡格雷 波立维 噻氯匹定 抵克力得 血栓的分类及组成 白色血栓 血小板聚集体 纤维蛋白交联体这种血栓主要是由血小板聚集所组成 前提是血管内膜受损 血小板聚集粘附并释放促凝物 故在血小板聚集体表面往往覆盖以纤维蛋白 称为白色血栓 常见于动脉硬化斑及动脉炎症部位 红色血栓 纤维蛋白交联体 红细胞混合血栓 血小板
8、红细胞 白细胞 纤维蛋白交联体 血小板参与启动血栓形成过程 血小板粘附 斑块破裂 血小板激活 血小板聚集 GPIIb IIIa受体拮抗剂 凝血酶 ADP TXA2 水蛭素肝素 噻氯匹定氯吡格雷 阿司匹林 长期抗血小板治疗减少动脉粥样硬化血栓形成事件 ATC研究 抗血小板临床试验荟粹研究 抗血小板治疗 随机对照临床试验荟萃分析显示心梗患者服用阿司匹林可减少25 的再梗和死亡剂量范围 阿司匹林75 325mg 日30 50 的患者出现抵抗 或不能耐受阿司匹林 此时波立维是很好的替代药物耐受阿司匹林的 阿司匹林 波立维效果更佳 获益和风险的证据水平 最弱的尚未系统化的个人经历和轶事文献对照历史性对照
9、同期非随机对照随机化所有相关随机试验的系统回顾 最强的 强有力的临床证据 抗血栓试验专家合作研究1AntithromboticTrialists Collaboration11 目的 在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果回顾287项研究 135 000病例对照抗血小板与安慰剂治疗77 000病例对照不同的抗血小板治疗主要后果衡量 严重的血管事件 非致死心肌梗死 非致死中风 或心血管死亡 AntithromboticTrialists Collaboration 抗血小板治疗对血管事件的效果 1 类别 比值下降急性心肌梗死急性脑卒中先前的心肌梗死先前的脑卒中 短暂脑缺血发作其他高度危
10、险冠状动脉疾病 如不稳定性心绞痛 心衰 外周动脉疾病 如间歇跛行 22 2栓塞高度危险 如房颤 其他 如糖尿病 所有试验00 51 01 52 0抗血小板更好对照更好 高危病人抗血小板治疗对血管事件的效果 治疗有数据的试验数病人数 比值比下降所有试验195144 051251任何阿司匹林剂6459 395231潘生丁155 430161抵克立得425 430321氯吡格雷 119 185302 阿斯匹林抵抗 阿斯匹林抵抗的实验室标准 血小板聚集试验10umol LADP 血小板聚集率 70 5 10 3mg ml花生四烯酸 血小板聚集率 20 阿斯匹林抵抗的相关因素 年龄 性别吸烟情况Hb水平
11、缺血性心肌病 高脂血症阿斯匹林的剂量 阿斯匹林抵抗 检测方法TXA2的代谢产物11 脱氢 TXB2血小板聚集率血小板功能仪 PAF 100 测定血小板聚集 阿斯匹林抵抗的机制 用药剂量 尚不明确阿斯匹林抵抗与的确切关系剂量COX 2的可能作用 阿斯匹林抑制COX 1 COX 2 170 1 炎症情况下 COX 2表达增强10 20倍 花生四烯酸存在跨细胞代谢 血小板以外的途径其他血小板活化途径的可能作用 ASA不能阻断脂氧化代谢途径花生四烯酸凝血酶 5 HT ADP剪切力 血小板 血小板第4因子4介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获 血小板源生长因子 PDGF 1诱导平滑肌细胞增殖 CD154
12、CD40配体 1 4调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能 RANTES2影响巨噬细胞粘附于内皮细胞 血栓反应蛋白1与细胞表面受体相互作用 转化生长因子 5刺激平滑肌细胞生物合成 一氧化氮3作用于单核细胞 白细胞 内皮细胞和平滑肌细胞 氯吡格雷 新型抗血小板药物 新型ADP受体拮抗剂 波立维和阿司匹林的协同作用模式1 氯吡格雷 ADP ADP GPllb llla 纤维蛋白原受体 阿司匹林 TXA COX 胶原 凝血酶TXA 激活 COX 环氧化酶 ADP 二磷酸腺苷 TXA2 血栓素A2 ASA联合氯吡格雷对血栓形成的协同作用1 波立维 独特的抗血小板制剂 血小板激活通道 血小板纤维蛋白结合点 凝血酶
13、 ADP 血小板激活 纤维蛋白原 波立维阻断ADP受体 血小板 波立维 ADP ADP 纤维蛋白结合位点 纤维蛋白原 纤维蛋白原结合减少 通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维的药理学 吸收 口服 快速 不受食物或者抗酸药物影响代谢 快速和广法的肝脏代谢半衰期 8小时 但对于血小板具有不可逆的抑制效果 血小板的寿命大约为7 10天 排泄 5天后50 出现在尿中 46 通过大便标准剂量 75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果 波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物 药物相互作用 在同时服用其他药物的
14、病人 波立维超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物 华法林 肝素等 同时应用时 应当注意 氯吡格雷的剂量选择 75mgo d 氯吡格雷治疗症状性动脉粥样硬化病人的剂量反应曲线 用5 MADP诱导血小板凝聚抑制的稳定状态测定 BoneuandDestelle1996 C 氯吡格雷 T 噻氯匹定 AntithromboticTrialists Collaboration 结论 I 所有危险病人都应该考虑常规抗血小板治疗在广泛的高危病人抗血小板治疗降低严重血管事件 急性脑卒中和急性心肌梗死 MI 先前的脑卒中 短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病 如不稳定性心绞痛 心衰 外周动脉疾病 如
15、间歇跛行 栓塞高危 如房颤 其他高度危险因素 如糖尿病 1抗血小板治疗应当长期维持2 3 AntithromboticTrialists Collaboration 结论 II 长期使用低剂量阿司匹林 75 150mg 天 与较高剂量的阿司匹林一样有效1按照危险性下降的标准 ADP受体拮抗剂 抵克力得和波立维 是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1 2在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 如氯吡格雷 或者一种GPIIb IIa拮抗剂 带来额外的更多获益1 非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗 CURE试验的结果提示 不论处理策略和治疗计划的差异 对所有适合的不稳定性心绞痛 非Q波性心
16、肌梗死患者 均应尽早开始并长期 应用波立维治疗在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 无论是否介入治疗 阿司匹林 波立维治疗应视为新的标准治疗 血小板GPIIb IIIa受体拮抗剂 是血小板最终被激活而聚集并结合纤维蛋白形成血栓的关键受体制剂分类阿昔单抗 单克隆抗体12 24小时整和素 肽类化合物20 72小时替罗非班 非肽类化合物36 96小时目前主张ACS患者准备性PCI的应在术前开始输注GPIIb IIIa受体拮抗剂 手术后继续应用12 96小时 抗凝治疗肝素 为不同长度的硫酸粘多糖的异源混合物 为未分馏的肝素 UFH 分子量2000 15000肝素与AT III结合后增加抗凝血酶与Xa因子的亲和力 降低Xa因子的活性同时结合凝血酶 IIa 形成三联复合物抗凝血酶还可抑制因子IXa XIa和XIIa肝素具有抗Xa和IIa活性的作用汇总分析显示 在使用阿司匹林的基础上用于ACS可降低死亡和MI相对危险23 使用方法 5000IUiv 继而7000IU h aPTT1 5 2 5 抗凝治疗低分子肝素 为UFH通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分子量较小的肝素片段 4000 6000
