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1、中医药抗肺癌复发与转移的研究进展?494?中华中医药杂志(原中国医药)2006年第21卷第8期中医药抗肺癌复发与转移的研究进展李泉旺胡凯文(北京中医药大学附属东方医院肿瘤科,北京100078)关键词:肺癌;复发;转移;中医药原发性肺癌是一种常见的恶性肿瘤,发病率逐年上升.据统计资料,1996年上海男性发病率为74.74/10万,至2000年已上升到83.43/10万,近5年(20002005年)中,肺癌发病人数将增加12万人,大多数患者明确诊断时已是局部晚期或远处转移,失去手术机会.化疗,放疗虽可暂时缓解症状,但严重影响生存质量.且肺癌的复发与转移又常使治疗失败,成为患者死亡的主要原因,致使肺
2、癌总的5年存活率仅14%.肺癌已成为恶性肿瘤病死率最高的肿瘤之一,其复发和转移是临床治疗中最大难题之一,直接影响着患者的预后.传统中医对肺癌复发与转移的认识肺癌属中医息贲,肺积范畴,中医学对肺癌的治疗积累了丰富的经验,且对肺癌的转移与传变早有表述:虚邪之中人也,留而不去,则传舍于络脉,留着于脉稽留而不去,息而成积,或着孙脉,或着络脉,或着经脉或着于肠胃之募原.以上即论述了肿瘤由局部向远处转移的过程.中医学对防止疾病的传变(肿瘤的转移)也有系统论述:上工,刺其未生者也故日:上工治未病,不治已病治未病,不治已乱治未乱,善之善者也,所谓治未病者,见肝之病,则知肝当传之与脾,故先实其脾气,无令得受肝之
3、邪,此即为认识到疾病的传变规律,按照脏腑的生克乘侮采取相应措施,以防传变.温病学家叶天士所谓先安未受邪之地亦为此义.这些论述对后世预防肺癌复发转移的治疗不无启迪.现代中医对肺癌复发与转移的研究近年来中医药在抗肺癌复发转移的许多方面取得了可喜进展,对指导临床治疗具有重要意义,现综述如下.1.提高机体免疫功能机体的免疫功能与肿瘤的发生发展关系密切,免疫功能的降低或失调是肿瘤发生发展的主要原因之一,而细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式.qhl/Th2(rrh:辅助性T细胞)的发现使人们对肿瘤免疫有了进一步的认识,Thl细胞主导细胞免疫,Th2细胞主导体液免疫.Yamamura等lJ和Kharkevi
4、tch等l3_最早发现肿瘤发生时免疫反应向Th2倾斜,这可能是其发生免疫逃逸的一种机制,不利于机体组织以细胞免疫为主的抗肿瘤免疫反应.因此,促使肿瘤细胞由Th2向Tiff逆转可为肿瘤的免疫治疗提供新的手段.白细胞介素一2(IL-2)和干扰素7(IFN一)是Thl细胞分泌的两种主要细胞因子,在肿瘤的免疫治疗中受到广泛的重视.孙继萍等_4J以不同剂量黄芪培养人3种肺癌?综述?细胞株后,采用酶联免疫吸附夹心法(ELISA)分别测定上述细胞株的IL-2,1FN.7含量,发现黄芪对IL-2,IFN.7的诱生作用无剂量依赖性,中剂量(10%)组的3种肺癌细胞株12及IFN水平明显高于对照组(P<0.
5、05).说明黄芪可能通过促平衡或逆转肿瘤细胞的Th2状态而发挥其抗肿瘤作用.董晓辉等_5J证实以肿瘤抗原多肽致敏的树突细胞(DCs)与黄芪注射液联合治疗能更有效地促进抗原提呈作用,从而增强荷瘤宿主的免疫应答,具有显着的体内抑制肺癌转移的效果.刘侠等_6J研究了绞股蓝总皂苷(gypeno-sides,GPs)对小鼠Lewis(自发性肺内未分化上皮样癌)肺癌肿瘤生长,脾淋巴细胞数及自然杀伤(NK)细胞活性的影响,结果显示,GPs给药后荷瘤小鼠脾淋巴细胞总数明显增加,外周血NK细胞活性与脾NK细胞活性明显升高.刘海涛等_7J通过给小鼠腋下注射肿瘤组织匀浆液复制转移LA795小鼠肺癌模型,观察各组小鼠
6、肿瘤大小,生存期,同时应用放免法检测小鼠外周血IL-2,肿瘤坏死因子a(TNF-)的含量.结果中药扶正方(黄芪,当归,黄精等)可上调肿瘤组小鼠外周血IL-2,TNF-a的含量,提示扶正方有抑制肿瘤作用,其机制与调节免疫功能有关.刘宇龙等8以78例肺癌根治术后患者为研究对象,分为消积饮(黄芪,补骨脂,云芝,白花蛇舌草,大黄,莪术,全蝎,蜈蚣)组,化疗加消积饮组,化疗组,研究表明消积饮组及化疗加消积饮组治疗后,T淋巴细胞总数(c)比例,T辅助细胞(cD)比例与治疗前比较均有显着提高(P<0.01),提示消积饮能够提高机体的细胞免疫功能,单独应用或与化疗药联用有一定抗肺癌术后复发与转移作用.2
7、.诱导癌细胞凋亡凋亡是细胞的程序性死亡,是由基因控制的细胞的主动性死亡过程,当诱导细胞凋亡的基因突变失活或抑制凋亡的基因过度表达,肿瘤细胞便可通过某些途径逃避凋亡,发生转移.因此通过诱导肿瘤细胞的凋亡治疗肿瘤复发与转移日益受到重视.丹参酮IIA(rr肌一shionelIA,TanlIA)是从活血化瘀的中药丹参中提取的脂溶性有效成分(单体),其结构中含有醌型结构.目前已发现其对多种肿瘤细胞具有生长抑制作用和分化诱导作用.胡海燕等_9_9应用MTF比色法检测不同浓度rr日nIIA对NCIH460细胞的增殖抑制,应用流式细胞仪观察TanlIA对NCIH460细胞周期的影响,应用RTPCR法检测给药后
8、bel一2和Cmyc基因mRNA表达水平.结果显示TanlIA能促使NCIH460细胞发生凋亡,且此作用呈剂量依赖性,用药48h后bel一2与C一2006年第2l卷第8期中华中医药杂志(原中国医药)?495?myc基因mRNA表达明显降低.张会军等ll0l试验证实川芎嗪可诱导H446细胞凋亡并使细胞生长停滞在S期,抑制细胞有丝分裂及DNA合成,认为其机制可能与其导致细胞S期阻滞有关.杨勤建等llI_观察化痰散结方(半夏,天南星,马钱子,三七等)含药血清对人肺癌细胞株(SPCA1)Fas和FasL表达的影响.结果人肺癌细胞经含化痰散结方的兔血清作用后,由贴壁生长而逐渐脱落,外形变圆,体积缩小,折
9、光性增加;荧光镜下可见细胞核破碎,裂解为大小不等的凋亡小体;SABC法显示,化痰散结方含药血清可上调SPC-A1细胞Fas(P<0.O1),而且可下调sPC.A1细胞FasL的表达(JP<0.05),提示化痰散结方含药血清可诱导人肺癌细胞凋亡,其机制可能与上调SPCA1细胞Fas和下调其FasL有关.王哲等l12J采用光,电镜形态学观察的方法研究益气活血解毒方(红参,黄芪,莪术,桃仁,白花蛇舌草,天花粉,半枝莲,仙鹤草等)对小鼠Iewis肺癌细胞凋亡的影响,结果实验组与对照组比较,肿瘤团块较小,细胞体积较小,异型性不明显,病理性核分裂较少,问质血管较少,坏死现象较轻.电镜下可见凋亡
10、小体形成.因此作者认为益气活血解毒方具有抗肺癌作用,其作用机理是通过诱导肿瘤细胞凋亡来实现的.3.影响黏附因子肿瘤细胞黏附性的变化是其发生转移的重要环节,肿瘤转移的第一步就是由于肿瘤细胞间黏附因子的缺失使其具有转移潜能;接着更为重要的是循环中的肿瘤细胞与脉管内皮细胞及细胞外基质的黏附,这些都是肿瘤转移过程中的关键步骤.黏附分子E一钙粘连素(E-cd)被认为是转移抑制相关基因.王炳胜等l3l观察益气活血中药对肺癌细胞株NCH466E-cd的表达,结果示E-cd阳性表达率提高,说明益气活血中药能升高E.cd的表达,减弱肿瘤细胞的转移能力.CD44分子是一个重要的膜糖蛋白,为淋巴细胞的归巢因子,同时
11、又可与细胞外基质发生黏附,因此也属于黏附分子的一类.它可以通过与远端血管和淋巴管内某些配体结合使转移至那里的瘤细胞更有效地形成转移瘤,在各种肿瘤的转移中起重要作用.肿瘤细胞表达的内皮细胞黏附分子配体的种类和数量在一定程度上反映其血行转移的能力.张敬一等l14应用流式细胞免疫学方法研究刺五加对小鼠Iewis肺癌侵袭转移的干预作用,发现刺五加组的C含量明显低于肿瘤组,表明刺五加对实验性肺癌的干预有一定的敏感性.王彦刈等l15J研究发现复方丹参可明显抑制高转移性肺癌细胞(PG细胞)表面CD44,CD54的表达,呈剂量依赖关系.复方丹参对PG细胞与激活和静息血管内皮细胞的黏附性也有明显的抑制作用,认为
12、复方丹参的抗肿瘤转移作用是通过抑制肿瘤细胞与内皮细胞黏附及黏附分子表达实现的.李树奇等l16J采用前瞻性对照研究方法,进行三参冲剂与化疗对中晚期非小细胞肺癌患者黏附因子CD44,co49,Cl表达和对循环内皮细胞(CEC)影响的研究,证实黏附因子,循环内皮细胞在晚期肺癌的表达增加,经中药治疗后可以明显抑制肺癌患者CD44,CD4q,C.黏附因子和CEC的表达,与化疗组比较差异显着,提示三参冲剂通过抑制肺癌患者黏附因子和循环内皮细胞的表达,减轻内皮细胞的通透性,阻断肿瘤细胞的黏附,从而减少肿瘤的转移.4.影响肿瘤细胞周期细胞周期失控引起细胞无限增殖是导致癌变的重要原因,抑制肿瘤细胞增殖是治疗肿瘤
13、的重要研究方向之一.细胞周期蛋白CyclinD与细胞周期以及肿瘤的发生关系密切l引.在CvdinD家庭中,CyelinDl与肿瘤关系最明确,它是作用于Gl期的重要细胞周期蛋白,可以促进G./S期转换而加速细胞周期进程;CyclinD1的过量表达可导致细胞失去对生长因子的依赖以致于发生肿瘤ll.中医药的抗癌机理与现代医学化疗药物的抗癌作用有相同之处,即均能影响细胞周期中的G./S调控点,使肿瘤细胞停滞于Gn,G.期,而不进入S期进行DNA复制,从而起到抑制肿瘤细胞生长和抗转移的作用.有资料显示L2O,应用人肺癌LAX-83裸鼠模型观察中药对癌细胞的增殖作用,发现其抑瘤率为45.59%,并且中药组
14、的Ki67阳性率低,细胞周期中S期细胞减少,提示中药是通过减少处于增殖期的肿瘤细胞而抑制肺癌的发展和转移.梁朝晖等_2l_用免疫组化法检测中药组方(黄芪,补骨脂,灵芝,白花蛇舌草,大黄,莪术,全蝎,蜈蚣等)对复制小鼠Lewis肺癌肿瘤细胞CyclinD1的表达,研究表明中药组方治疗组肿瘤细胞CyclinD1标记指数低于生理盐水组(P<0.01),略高于替加氟对照组,但差异无显着性(P>0.05),说明中药组方能有效抑制肿瘤细胞CyclinD1的表达,使肿瘤细胞停滞于c【1,Gl期,起到抗肿瘤的作用.张海波等观察复方藤梨根制剂对用药后细胞增殖周期分布和高转移性人肺癌细胞(PG)细胞内
15、Ca2浓度的变化,结果显示4个浓度复方藤梨根制剂对PG细胞均有杀伤作用,呈剂量依赖关系.细胞增殖受到明显抑制,使细胞阻滞于Go/G期,不能进入S期及Gz/M期,细胞增殖指数明显下降.细胞内Ca2浓度与对照组比较逐渐上升,因此认为复方藤梨根制剂可抑制PG细胞生长,其机制可能与改变细胞内Ca2浓度有关.娄金丽等ljJ亦证实威麦宁(金荞麦干燥根茎提取的单宁类化合物)可能是通过降低肿瘤细胞CyclinD1的表达,将肿瘤细胞阻滞于GnG.期,使细胞不能进入S期进行DNA复制,从而抑制肿瘤生长.5.抑制肿瘤血管生成肿瘤血管是肿瘤生长,转移的重要因素之一,它不仅为肿瘤本身提供充足的营养,而且可以提供肿瘤向远处播散所需的养料,导致肿瘤的恶性生长和复发,转移,因此抑制肿瘤血管生成成为临床急于解决的问题.田菲等l24J等研究发现肺一丸(主要成分为露蜂房,白花蛇舌草)能够使鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)及家兔角膜移植瘤的血
