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1、4乙酰基葡萄糖衍生物的合成和表征目录摘要IAbstractII引 言1第1章 文献综述21.1 葡萄糖衍生物的简介21.2葡萄糖衍生物在前药方面的应用21.3 当前对葡萄糖衍生物的研究21.3.1 1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖合成方法的改进31.3.2 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖的研制3第2章 实验操作部分42.1 实验反应路线42.2 实验试剂和使用仪器52.2.1实验仪器52.1.2实验药品62.3 实验的操作步骤62.3.1 化合物3的合成62.3.2 化合物4的合成72.3.3 化合物5的合成82.3.4 化合物7的合成82.3.5
2、 产物的合成9第三章 实验结果与讨论103.1 实验结果103.1.1 生成化合物3过程的检测鉴定：103.1.2 生成化合物4过程的检测鉴定113.1.3 生成化合物5过程的检测鉴定123.1.4 生成化合物7过程的检测鉴定133.1.5目的产物的检测鉴定153.2 讨论163.2.1 柱层析分离163.2.2 催化氢化17结 论18致 谢19参考文献204乙酰基葡萄糖衍生物的合成和表征摘要：因为葡萄糖衍生物在生物体内表现出的突出特点，因此众多医药学研究者尝试将其应用在前药方面。本课题合成的化合物是多柔比星的载体前体药物，该前药是从比较容易得到甲基糖醛酸盐等化合物为原料，合成的产物为4-乙酰
3、基葡萄糖衍生物。原料通过五步反应：取代反应、醛还原成醇、硝基还原成胺、酰胺化和碳酸酯的合成，最后获得目标产物并且对反应过程进行反应检测和表征。关键词：葡萄糖衍生物 前药 表征ISynthesis and characterization of 4 - acetyl glucose derivativesAbstract: Because of the salient features of glucose derivatives in organisms, many pharmaceutical researchers have tried to apply them to prodrugs.
4、 The compound synthesized in this subject is the carrier prodrug of doxorubicin, which is obtained from the relatively easy to obtain compounds such as methyl uronate and the synthesized product is 4-acetylglucose derivative. The raw materials are reacted in five steps: replacing the reaction, reduc
5、ing the aldehydes into alcohols, reducing the nitro groups into amines, amidation and carbonate synthesis, and finally obtaining the target product and detecting and characterizing the reaction process.Key words：Glucose derivatives; Prodrugs; CharacterizationII引 言生命历程是一个复杂并且漫长的过程，需要无数的细胞参与机体反应来维持。不同
6、细胞的寿命有着差异，而对不再具有生物活性的细胞进行清除的过程被称为细胞凋亡。当应该正常死亡的细胞没有按照机体调控被清除时，就有可能出现某些疾病。现代医学中的癌症就是病人机体细胞不能正常进行细胞凋亡，并出现不受调控的复制增值扩散，将导致病人的病症越来越重。多柔比星是一种针对肿瘤药物的良药，它的抗肿瘤范围广，对多种类型的肿瘤病都能够发挥出治疗作用。多柔比星治疗肿瘤的原理是抑制病原体基因的合成和表达，尤其是对于病原体RNA的抑制作用更加突出。多柔比星虽然在治疗癌症的效果很好，但是却作为二线药物使用，原因就是多柔比星是广谱抗肿瘤药物，在治疗单一的肿瘤病症时候，会因为抗菌谱广会造成一些与患者疾病无关的作
7、用，这些作用有时会对患者产生不利的反应。这些不利的反应如给病人带来不良反应，就会增加病人在治疗过程中的困难。多柔比星药物在治疗时候有可能产生的不良反应有：病人在服药期间体内细胞数量可能会出现比正常情况下的数量降低；病人在服药期间会出现不同程度的毛发脱落，并且只有在停药后才能停止出现该情况；在治疗期间病人会食欲不振、饮食较少，会出现呕吐等症状。 为了降低服药期间出现不良反应的概率、提高药物治疗的效果现代医药学研究者对药物进行设计来获得选择性更高、活性更强、毒副作用更小的药物。现在的研究方向有六种，其中增加载体将活性药物与化合物相连接形成载体前药的方式在新药开发模式中有着广泛的应用。通过前药的选择
8、特异性，使得前药能够准确的识别靶细胞，让药物在病灶部位发挥药效；改善药物在人体内的药物代谢动力学过程来降低药物对人体产生毒副作用概率和提高药物在人体的生物利用度。因此利用葡萄糖及其衍生物的稳定性、作用的特异性、低细胞毒性、代谢降解快速性等特点来制成载体前药有着广阔的发展空间。第1章 文献综述1.1 葡萄糖衍生物的简介葡萄糖及其衍生物是动植物体内的重要组成部分，并且在人体内参与众多的反应过程，还在人体内是众多反应过程中的反应中间体。承担着传递信息、识别作用位点等作用，因此葡萄糖及其衍生物类在细胞内有着稳定性、作用的特异性、低细胞毒性、代谢降解快速性等优异特点1-5。所以葡萄糖衍生物能够应用在与人
9、类息息相关的众多方面，其中在前药方面有着重要的应用。1.2葡萄糖衍生物在前药方面的应用用药的目的是为了治疗疾病，使病人脱离病痛的折磨。但是由于药物的选择性是相对的，药物在治病期间会出现一些与治疗没有任何关联的作用，但往往这些与治疗无关的作用会对患者的身体造成不良的反应。前药的研究是在现有药物的基础上进行的，研究的目的是降低药物在治疗期间出现的缺陷：如药物的药物代谢动力学效果不理想而造成生物利用度不高、药物因为药物作用的两重性而在治疗过程中出现的不良反应等。对现有药物出现的缺陷而通过前药载体的形式进行针对性的优化手段。前药的优化手段有：改变药物的原本性质；增强对靶细胞的选择作用性；改善在体内的药
10、代动力学过程；针对性的改变发挥药效的时间等多种方法来改良现有药物。并且前药的应用能够使得药物开发的更替速度降低，减缓了人体对药物产生抗体的速率6-8。发挥前药修复药物缺陷的前提是需要合适的载体来和药物相连来构成前药。葡萄糖衍生物有着在细胞稳定性、作用的特异性、低细胞毒性、代谢降解快速性等特点，因此以葡萄糖衍生物为载体制作成的前药，能够使药物更加精确地作用在病人的病灶区域，使药物能够更大化的发挥治疗效果和降低该药物对病人带来的不良反应。葡萄糖衍生物的低细胞毒性和代谢降解快速的特点，使葡萄糖衍生物在发挥自己的作用后就能够被机体快速降解，不会长时间在病人机体内残留9。1.3 当前对葡萄糖衍生物的研究
11、1.3.1 1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖合成方法的改进1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖分子中因为有游离的氨基而活泼的羟基都被保护起来，有利于氨基葡萄糖上氨基的选择性反应，是合成氨基葡萄糖衍生物的重要中间体。该课题对化合物C的合成进行探索后，改变了原本合成过程中氨基基团保护于脱保护的合成路线。他们在浓硫酸条件下直接用乙酸酐对氨基葡萄糖进行酰化，得到了化合物A，然后使用无水硫酸钠脱去化合物B中的硫酸，90%的收率得到了化合物C10-14。1.3.2 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-D-葡萄糖的研制1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基
12、-D-葡萄糖是制备多种D-氨基葡萄糖衍生物的中间体，并且其本身还是重要的医药中间体。该课题是是寻找最优良的产物合成路线，并根据保护氨基的方式不同选择了三种合成路线15-17。在NaOH碱性条件下，分别使用苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保护化合物D的氨基，分别得到被保护的D-氨基葡萄糖化合物E。让后将其与冰醋酸酐和吡啶反应将羧基保护起来，分别得到化合物F。将化合物3分别溶于丙酮后水浴加热回流，加入盐酸溶液反应后得到目标产物G。这两项研究都是在原有基础上对化合物的合成流程进行了优化，降低了合成目的产物所需要的实验步骤，使得目的产物的合成难度大大降低，提高了目的产物的收率，能够为以后
13、的工业化生产减少了极大的损耗。第2章 实验操作部分2.1 实验反应路线表2.1实验反应路线反应原料试剂产物反应类型反应1(2s，3R，4S，5S，6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯三乙酸酯4-羟基-3-硝基苯甲醛(2s，3R，4S，5S，6S)-2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯取代反应反应2(2s，3R，4S，5S，6S)-2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯2-丙醇/三氯甲烷(2s，3R，4S，5S，6S)-2-(4-(羟基甲基)-2-硝基苯氧基)-6
14、-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯醛还原成醇反应3(2s，3R，4S，5S，6S)-2-(4-(羟基甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯湿钯碳(2s，3R，4S，5S，6S)-2-(2-氨基-4-(羟甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯硝基还原成胺反应4(2s，3R，4S，5S，6S)-2-(2-氨基-4-(羟甲基)苯氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯(9H-芴-9-基)甲基(3-氯-3-氧代丙基)氨基甲酸酯(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3 (9H-芴-9-基)甲氧基
15、)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(羟甲基)苯氧基) (甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯三乙酸酯酰胺化反应5(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3 (9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)-4-(羟甲基)苯氧基) (甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酯三乙酸酯碳酸二(4-硝基苯基)酯(2S，3R，4S，5S，6S)-2-(2-(3 (9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰氨基)-4 - (4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯氧基)-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三甲基三乙酸酯碳酸酯的合成2.2 实验试剂和使用仪器2.2.1实验仪器表2.2实验主要仪器仪器名称仪器名称生产厂家1KQ-25B超声波清洗器昆山市超声仪器有限公司279-1磁力搅拌器金坛市杰瑞尔电器有限公司3液质联用仪奥豪斯仪器有限公司4旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂5SHZ-D型循环水真空泵郑州科泰实验设备有限公司6电子天平奥豪斯仪器有限公司7薄层层
