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1、干扰素的研究进展及应用前景 高等生物化学中期答辩 作者：ZJJ 学院：化学化工学院 专业：药物化学 学号： 作者： 摘要：干扰素是人体受到病毒或双股RNA刺激物的刺激产生免疫应答，由细胞合成及分泌的一族蛋白质类，具有调节机体免疫功能、抗病毒、抗肿瘤等多种作用,是机体防御系统的重要组成部分。它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染，是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。本文就干扰素的分类、分子结构、作用机理、生物学活性、体外重组技术以及临床应用等方面的研究进展进行了综述，并对其应用前景做出预测展望。 关键词：干扰素 研究进展 应用前景 Research progre
2、ss and application prospect of interferon Author: ( Tianjin University of Technology, Tianjin 300072,China) Interferon (IFN) is human body gets virus or double stranded the exciting generation immunity of RNA exciter is respondent, by the cell synthesis reaches excretive gens protein kind ,has the f
3、unction of regulating the immune function, antiviral and antitumor, is an important part of the bodys defense system. It can prevent or limit viral infection by interfering with viral gene transcription or translation of the viral proteins，so it is the main antiviral and antitumor biological product
4、s.The research of interferon classification, molecular structure, 1 mechanism of action, biological activity, vitriol recombination techniques and related research development of clinical application are reviewed in the paper, and forecasts the prospect to its application prospect. Key words: Interf
5、eron Research progress Application Prospects 前 言 干扰素是由干扰素诱生剂诱导生物细胞后所产生的一类高活性多功能的糖蛋白，由 Isaacs和Lindenmann等于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时发现的。干扰素自被发现以来，其广谱的抗病毒、抗肿瘤活性及其强大的免疫调节作用而受到研究者们的重视。近年来，IFN已经成为病毒学、细胞学、分子遗传学、免疫学、生化学、肿瘤学、以及临床学家研究的重点对象，有逐步形成一个新兴边缘学科的趋向。该文章是对干扰素的研究进展及发展前景进行综述。 1.干扰素的产生机理与分类 1.1干扰素的产生机理 IFN
6、是人和动物在细胞受到适宜刺激条件下产生的一种微量的、具有高度生物学活性的糖蛋白。IFN的产生是受细胞基因组控制的，由于细胞中IFN基因抑制物（IFN surpressor）与IFN基因结合抑制复制酶系统，所以一般情况下，IFN基因处于抑制状态。当病毒或者其他诱生剂作用于细胞膜后，使IFN基因脱解抑制。IFN操纵子开始转录，合成mRNA,mRNA迅速转移至细胞浆，在核糖体上转议成IFN前体，切除信号肽后，成熟的IFN分泌到细胞外 1.2 干扰素的分类 在过去,干扰素是按其与受体结合的原则,分为型和型,后来发现型干扰素按其与抗体结合的抗原性不同又可分为二类,故把型干扰素又分为A、B两大类,将原来的
7、型干扰素命名为,此后30多年都把干扰素分为A、B、C三大类,其中虽然有很多人声称发现了第四、第五类干扰素等,但均未得到国际干扰素和细胞因子研究学会(ISICR)的肯定,最后均被否定。直到近几年,干扰素的研究又有了十分重大的突破性进展。新发现的 2 1-2。 IFN-K1(lambda1)、IFN-K2和IFN-K3,或IL-28A、IL-28B和IL-29都有干扰素活性,但它结合的受体与型干扰素受体不同3-4。 这些新发现的干扰素,按其与受体结合的不同，将IL-28A、IL-28B、IL-29或IFN-K1 (lambda 1)、IFN-K2和IFN-K3命名为型干扰素。所以,按干扰素与其结合
8、的受体不同分为Type、Type和Type。干扰素的具体分类如下:型干扰素包括IFN-A(亚型IFNA-1、2、3等；亚亚型IFN-1a、1b、1c或IFN-2a、2b、2c等);IFN-;IFN-;IFN-;IFN-等。型干扰素即过去的IFN-。型干扰素包括IFN-1、IFN-2和IFN- 2.干扰素的生物活性及作用机理 2.1 干扰素的生物学特性 2.1.1 高度的生物活性 IFN具有广谱抗病毒活性,一种IFN既可抑制多种RNA病毒,又可抑制多种DNA病毒。不同病毒对IFN的敏感性不同,有囊膜的病毒最敏感。不仅不同种类的病毒对IFN的敏感性有差异,而且同一种的不同变种对IFN的敏感性也不完
9、全相同。除广谱抗病毒活性外,IFN还能抑制病毒以外其他微生物的生长,抑制细胞分裂,抑制肿瘤细胞增殖和参与调节免疫应答。 2.1.2 相对的种属特异性 IFN的活力具有相对的种属特异性,即某一种属动物(或组织细胞)产生的IFN只能对同种属或种属非常接近的动物或细胞有保护力,即IFN活力在同种细胞上高,在异种细胞上低。鸡IFN在鸡细胞上,1/4000的滴度即可抵御水泡性口炎病毒(VSV)的攻击,而在鼠细胞上,滴度1/30仍不能保护。但是这种特异性是相对的,不是绝对的,如猴细胞产生的IFN除对猴有保护作用外,对人和兔的细胞也有一定的保护作用。 2.1.3 微弱的抗原性 1975年有人报告,用鼠或鸡I
10、FN免疫兔或豚鼠,每周1次,在第10次出现抗体,第18次以后抗体滴度稍高。也有人报告,用人和兔的IFN免疫豚鼠,每周1次,持续半年才获得中和抗体。 2.2抗病毒作用及作用机理 53。 3 IFN-、均有抗病毒作用。动物试验结果证明,IFN-C抗病毒活性远较型低,IFN-C和IFN-B能相互加强抗病毒作用。IFN抗病毒具有广谱性,但它对细胞抗病毒作用是间接的,而且是非特异性。病毒感染细胞导致IFN的产生,并随被感染细胞死亡、崩解而释出。IFN分子向附近扩散,随血液循环至全身。IFN 76 图2.2.1 干扰素抗病毒作用 Fig2.2.1 Antiviral effect of interfero
11、n 是由宿主细胞编码的蛋白质,因其是通过作用于靶细胞,激活靶细胞内的基因而发挥作用的,故其具有广谱抗病毒作用。当IFN进入细胞后,干扰素与细胞表面的干扰素受体结合后,可诱导细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白(AntivirualProtein,AVP)。已经知道的AVP至少有3种:蛋白激酶、磷酸二脂酶和2.-5.寡腺苷酸合成酶。蛋白激酶和磷酸二脂酶能破坏细胞核糖体转译病毒蛋白质, 2.-5.寡腺苷酸合成酶能降解mRNA。这些抗病毒蛋白或抑制转录酶,阻止mRNA的形成,或抑制病毒DNA和RNA的合成。因此,可以说干扰素是通过AVP间接地抑制病毒的增殖而达到抗病毒作用。 2.3 免疫调节作用及作用机理
12、 干扰素具有很强的免疫调节作用。它可以调节T、B淋巴细胞的免疫功能,小剂量起促进作用,大剂量起抑制作用。干扰素也可增加IgG的Fc受体表达，从而有利于巨噬细胞对抗原的吞噬，K细胞、NK细胞对靶细胞的杀伤以及T、B淋巴细胞的激活，增强机体免疫应答能力。IFN或IFN诱生剂处理后,可引起IFN敏感细胞表面抗原和某些受体的表达增加。另外，IFN还能影响抗原提呈作用，如 IFN- 能显著增加抗原提呈细胞表达 MHC- 类抗原的数 4 8 量，增强抗原提呈细胞与 T 细胞的相互作用，增加辅助 T 细胞的数量并增强迟发型超敏反应。IFN 具有巨噬细胞活化因子的作用，能引发巨噬细胞的杀肿瘤效应。IFN-A/
13、B主要是通过对淋巴细胞和巨嗜细胞的调节或诱导MHC I型分子的表达起免疫调节作用的10。IFN-/能诱导淋巴细胞释放肿瘤坏死因子(TNF),启动细胞毒性T细胞(CLT)和NK细胞的分化; IFN-/能诱导巨嗜细胞提高Fc受体的表达,增强巨嗜细胞吞噬抗原的能力; IFN-/能诱导病毒感染细胞和肿瘤细胞提高MHC I型分子的表达水平,增强免疫系统对其的清除作用。近年来研究发现, IFN-/在先天性免疫与获得性免疫的转变过程中起主要的作用。IFN-/这一主要功能以树突状细胞的产生和激活为纽带 IFN-对抑制性T细胞的作用有双向性1211。 。一方面,IFN-可激活NK等细胞,增强抗病毒、抗肿瘤的功能
14、;另一方面,它能抑制B细胞分泌IgE,从而避免因IgE水平过高而发生型超敏反应,它还能恢复抑制性T细胞的功能,减少免疫复合物的局部沉积,抑制型超敏反应的发生。IFN-抑制TH细胞的增殖和产生 IL-4、IL-10等细胞因子，这种抑制作用能改变免疫反应的类型和产生抗体的类型。IFN-能诱导人 B 细胞的增殖和分化，与IL-2 协同增加轻链合成，IFN-对B细胞的促增殖作用可能由其他因素介导，因为完全纯化的B细胞对IFN-无反应。IFN-能够显著增加病毒感染细胞和抗原递呈细胞表达MHCII型分子产生的能力。IFN-可诱导单核细胞、巨嗜细胞、树突状细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞等MHC II类抗
15、原的识别过程;IFN-可使静止的CD4+T细胞分化为Th1细胞,并抑制Th2细胞的增殖,可促进CD8+CLT的成熟及杀伤活性; IFN-C可作用于B细胞,促使其增殖分化,产生抗体,并诱导IgG2a和IgG3的类型转换； 2.4 抗肿瘤作用及作用机理 实验表明,在体内外干扰素都能够控制肿瘤生长,抑制肿瘤复发和转移13。在3类干扰素中,抗肿瘤作用以IFN-最强。干扰素抗肿瘤主要表现在：第一，抑制肿瘤的增殖，但需连 图2.4.1 IFN抗肿瘤作用机理示意图 Fig2.4.1 Schematic diagram of IFN anti-tumor effect 5 续使用干扰素，才能显示抑瘤效果；有些肿瘤的发生与病毒有关,这些病毒的核酸往往需要整合到细胞的DNA中去,形成病毒基因,这些基因持续存在是肿瘤的发生原因之一。由于IFN的抑制作用,感染病毒的量明显减少,这样就可防止新细胞受病毒侵犯而转化成肿瘤细胞。第二，抑制肿瘤细胞的增生,干扰素作用于细胞膜,刺激
