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1、睡眠障碍新进展 关注睡眠障碍 1 人的一生有1 3的时间在睡眠中度过 2 据调查 全球有近1 4的人受到失眠困扰 中国人有43 4 经历过或正在经受不同程度的失眠 3 随着现在社会进步与竞争压力的增大 失眠越来越多受到人们广泛关注 失眠症是最常见的夜间睡眠障碍 作为一种原发或继发状态 它既是一种症状也是一种疾病 失眠导致患者日间功能缺损 显著降低生活质量 个人和社会带来严重的负面影响 通常而言 睡眠 觉醒被描述成两个主要传输模式间的平衡状态 激活 主要受谷氨酸调节 和抑制 主要受 氨基丁酸 GABA 调节 5 睡眠对神经可塑性的影响 神经细胞的增殖 生存率 海马齿状回 侧脑室外侧 丰富的环境
2、锻炼 学习 REM减少 NREM减少 抑郁认知功能 P Meerloetal SleepMedicineReviews13 2009 187 194 失眠的原因 躯体及精神疾病因素环境因素生物药剂因素精神因素 最常见 称为原发性失眠 个性 遗传 不良睡眠习惯及白天活动的影响 失眠的诊断 1 精神类疾病诊断和统计手册 DSM IV TR 国际疾病分类 ICD 10 和 国际睡眠障碍分类 ICSD 2 是目前国际上诊断失眠症的主要参考依据 ICSD 2对失眠症进行了详尽的描述和细致的分类 共包括十个亚型 适应性失眠 心因性失眠异相失眠 特发性失眠睡眠卫生不良 精神障碍导致的失眠药物或物质导致的失眠
3、 医源性失眠未分类失眠 生理性失眠 而DSM IV TR将原发性失眠从其它睡眠障碍中 例如与呼吸相关的睡眠障碍 单独列出并需排除精神障碍以及药物或物质导致的失眠 DSM V睡眠障碍咨询委员会建议用单一的诊断来代替目前DSM中关于精神障碍及药物或物质导致的失眠 以消除由于使用这些条目而误以为其它因素与失眠之间存在因果关系的影响 ICD 10用更加宽泛的标准对失眠症进行分类 包括非器质性失眠及非器质性睡眠觉醒周期紊乱 DSM IV TR ICSD 2与ICD 10都对失眠症的病程进行了规定 但只有ICD 10对症状出现的频率进行了讨论 失眠症 根据ICD 10 失眠的定义 主诉为入睡困难 或是难以
4、维持睡眠 或是睡眠质量差这种睡眠紊乱每周至少发生3次并持续1个月以上 日夜专注于失眠 过分担心失眠的后果 睡眠质量不满意引起了明显的苦恼或影响了社会及职业功能 失眠的分类 根据病程分类 一过性或急性失眠 病程小于4周 短期或亚急性失眠 病程大于4周小于3 6月 长期或慢性失眠 病程大于3 6月 失眠的分类 依据严重程度分类 轻度失眠 偶尔发生 对生命质量影响小 中度失眠 每晚发生 中度影响生命质量 伴有一定的症状 易激惹 焦虑 疲乏等 重度失眠 每晚发生 中度影响生命质量 临床症状表现突出 易激惹 焦虑 疲乏等 失眠的分类 依据临床表现形式分类 1 睡眠潜伏期延长 入睡时间超过30分钟 2 睡
5、眠维持障碍 夜间觉醒次数 2次或凌晨早醒 3 睡眠质量下降 睡眠浅 多梦 4 总睡眠时间缩短 通常少于6小时 5 日间残留效应 次晨感到头昏 精神不振 嗜睡 乏力等 多导睡眠仪失眠诊断的金标准 多导睡眠图检查是通过同步检测躯体的多种生物电活动和生理活动来观察和研究睡眠的重要手段 同步记录脑电图 眼动图和肌电图是判断觉醒 睡眠和睡眠分期所必须的 多导睡眠检测还包括检测睡眠时的鼾声强度 体位 呼吸 心电 血压 血氧浓度等其他生理活动指标 16 正常睡眠结构 入睡期 浅睡期 中睡期 慢波 期 深睡期 慢波 期 快波睡眠 快眼动睡眠REMS 非快眼动睡眠NREMS 核心睡眠 17 失眠患者与正常人睡眠
6、结构比较 失眠患者必须用多导睡眠仪检查的 1 中老年失眠最常见原因 睡眠呼吸紊乱周期性肢体运动病的患者 3 失眠患者有慢性生物钟节律疾患 如睡眠时相后移综合征 2 诊断不明 经药物行为治疗疗效欠佳的患者 失眠防治的方法和策略 失眠 药物治疗WHO原则最小有效剂量间隙治疗短期使用 非药物治疗睡眠卫生认知行为身心放松呼吸练习提高生活质量物理治疗 睡眠障碍的监测与评估 积极治疗身心疾病 20 失眠治疗流程 失眠原因的鉴别诊断 明确病因 对症治疗 短期治疗 建立健康的睡眠卫生习惯以及认知行为治疗等 对因治疗 非 苯二氮卓类药物 失眠的药物治疗 治疗失眠的目标为 1 缓解症状 缩短睡眠潜伏期 减少夜间觉
7、醒次数及入睡后觉醒 WASO 延长总体睡眠时间 TST 2 减少抱怨痛苦和其他日间症状出现的频率和性质 3 恢复社会功能 提高患者的生活质量 失眠的药物治疗 目前 促睡眠药物依然是失眠症治疗的主要方案 主要以GABA 5 羟色胺 5 HT 和组胺等神经递质和神经肽为靶点调节上述平衡状态 近年来 大量以非传统作用靶点为目标的新型药物进入研究甚至临床使用 给失眠症的治疗带来了新的思路 失眠的药物治疗 苯二氮卓类 BZD 在20世纪60年代开始使用 与GABA苯二氮卓受体的亚型BZ1 BZ2 BZ3结合 主要特征有 1 具有镇静 肌肉松驰和抗惊厥的三重作用 2 通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间 缩短
8、睡眠潜伏期 3 不良反应及并发症较明确 包括 日间困倦 认知和精神运动损害 失眠反弹及戒断综合征 4 长期大量使用会产生耐受性和依赖性 5 可引起阻塞型睡眠窒息 尤其在老年患者中易发生 失眠的药物治疗 非苯二氮卓类 BzRA 药物在20世纪80年代出现 选择性结合BZ1受体 主要有唑吡坦 佐匹克隆 扎来普隆 其主要特征 1 仅有催眠而无镇静 肌肉松驰和抗惊厥作用 2 不影响健康者的正常睡眠结构 并可改善患者的睡眠结构 3 治疗剂量内唑吡坦和佐匹克隆一般不产生失眠反弹和戒断综合征 4 潜在的不良反应包括睡眠行为障碍 如睡行症 残留镇静 记忆和日间功能改变 5 长期使用可出现耐药 疗效下降 甚至出
9、现药物依赖 特殊药物 抗抑郁类药物 三环类抗抑郁药 TCA 如阿米替林和多塞平 它们可增加TST和第二阶段睡眠 但会抑制快动眼 REM 睡眠可导致认知功能损伤和精神性运动障碍 在老年人中更为常见 特殊药物 抗抑郁类药物 米氮平是选择性的5 HT 2和组胺受体阻断剂 可引起日间的镇静效应 增加TST米安色林有与米氮平类似的化学结构与机制 因此也有镇静作用 特殊药物 抗焦虑类中药 九味镇心颗粒是SFDA批准治疗焦虑障碍的唯一中药 养心补脾 益气安神 用于广泛性焦虑症 症见善思多虑不解 失眠或多梦 心悸 神疲乏力 头晕等 九味镇心颗粒总体疗效与化药相当 不良反应发生率低 对躯体化焦虑症及睡眠障碍改善
10、显著 无药物依赖 无戒断反应 不影响认知功能 特殊药物 褪黑激素受体激动剂 瑞美替昂 ramelteon 于2005年获FDA批准上市 用于失眠症的治疗 不同于传统的GABA受体激动剂 本品不与GABA受体复合物等神经递质受体结合 在一定范围内也不干扰多数酶的活性 能避免因使用GABA类药物引起的注意力分散及药物成瘾或依赖 但其临床疗效一直受到质疑 特殊药物 褪黑激素 褪黑激素水平下降与失眠有关 外源性褪黑激素可产生轻度的促睡眠作用 Buscemi等针对外源性褪黑激素治疗原发性失眠症的安全性和有效性的Meta分析发现 外源性褪黑激素可显著缩短睡眠潜伏期 从而改善入睡困难型失眠 促睡眠药物治疗的
11、特征 应根据症状发生的时间来选择促睡眠药物 药物的起效时间受到药物的最大吸收率和其在中枢神经系统分布的影响 而药效的维持又受到剂量 半衰期和代谢率的影响 最能预测睡眠维持 和后遗症 的参数是药物的半衰期 促睡眠药物治疗的特征 短效药物用于入睡困难型失眠症 半衰期超过4小时的常用于睡眠维持困难型 对半衰期较长的药物 重要的是要告知患者可能出现的宿醉反应和认知功能改变等不良反应 当使用这些药物时要保证充足的睡眠时间 表1常用失眠症治疗药物药物剂量范围 mg 半衰期 h 苯二氮卓类三唑仑0 25 52 5艾司唑仑1 210 24替马西平7 5 308 4 18 氯硝西泮0 5 230 40氟西泮15
12、 3040 夸西泮7 5 3040 非苯二氮卓类扎来普隆5 201右佐匹克隆1 34 6唑吡坦6 25 12 52 8抗抑郁药物曲唑酮25 1008多塞平首次使用 3 6活性代谢物再次使用 10 5028 米氮平7 5 1526 40抗精神病药奎硫平12 5 506褪黑素受体激动褪黑激素1 30 5瑞美替昂8 1 2005年前 美国食品药品管理局 FDA 对促睡眠药物使用分级标签建议短期使用 之后FDA不再对促睡眠药物分级 并且对佐匹克隆和瑞美替昂不做疗程限制 近期研究显示 佐匹克隆 扎来普隆和唑吡坦可持续使用6 12个月 目前较为一致的观点是 对严重的 难治的以及伴有慢性精神疾病的失眠症建议
13、尽可能长期使用促睡眠药物治疗 但需长期随访 定期评估疗效 监测药物不良反应 非失眠症处方药 某些临床广泛用于睡眠障碍患者失眠治疗的药物在普通人群中有镇静和嗜睡不良反应 因此虽非处方建议仍被用于失眠症的治疗 苯海拉明和其他第一代抗组胺药可通过血脑屏障到达中枢神经系统的组胺受体产生镇静作用 延长睡眠时间 通常用作促睡眠药物 这类药物易快速产生促睡眠作用耐受 日间困倦以及抗胆碱反应 如头晕 谵妄 视力模糊 尿潴留 便秘 眼内压升高等 因此老年患者和窄角型青光眼患者应谨慎使用 失眠的中药治疗 对于不接受西药 西药不耐受患者或其他老年患者可使用中药 九味镇心颗粒 改善睡眠障碍疗效显著 起效时间3天 同促
14、进睡眠的化药相比 无过度镇静 不影响认知功能 无戒断反应 适用于一般人群 青少年及老年人 九味镇心颗粒对睡眠障碍的研究 研究单位 北京大学第六医院北京回龙观医院研究目的 探讨九味镇心颗粒对非器质性睡眠障碍的疗效 方法 选择符合DSM 关于睡眠障碍诊断标准患者 匹兹堡睡眠质量指数 PSQI 总分 7分 给予九味镇心颗粒餐后服用 一天三次 一次一袋 结果 1 两周后 睡眠质量 入睡时间 睡眠时间 日间功能障碍 PSQI总分较服药前均具显著差异 p 0 01 睡眠紊乱成分之间存在显著差异 p 0 05 2 入组两周后与四周相比 睡眠质量 入睡时间 睡眠时间 睡眠效率 日间功能障碍 PSQI总分均具显
15、著差异 p 0 01 结论 九味镇心颗粒对非器质性睡眠障碍疗效显著 中国中西医结合学会精神疾病专业委员会第十届学术会议 论文集 失眠治疗的临床应用 1 一般原则 治疗失眠应选择非苯二氮卓类药物作为一线药物 开始治疗后应监测并评估患者的治疗反应 如终止治疗将影响患者的生活质量和 或 其他药物及非药物治疗不能有效缓解症状时应维持治疗 失眠治疗的临床应用 2 失眠的综合治疗应包括三个方面 1 病因治疗 2 睡眠卫生 认知行为指导及物理治疗等 3 药物治疗 在治疗过程中应避免只注重单纯用药而忽略其他方法 注意充分发挥患者的主观能动性 不论是否进行药物治疗 首先帮助患者建立健康的睡眠习惯 失眠治疗的临床
16、应用 3 不同类型失眠治疗原则 1 急性失眠 早期药物治疗 2 亚急性失眠 早期药物治疗联合认知 行为治疗 3 慢性失眠 建议咨询相关专家 如药物治疗以迅速缓解症状为目的 则只需临时或间断用药 服药8周后应再次评估患者状况 特殊患者的失眠治疗 1 老年患者 老年人慎用苯二氮卓类药物 以防发生共济失调 意识模糊 反常运动 幻觉 呼吸抑制以及肌肉无力等不良反应 从而导致外伤或其他意外 建议老年患者的治疗剂量应采取最小有效剂量 短期治疗 3 5天 并且不主张逐渐加大剂量 需密切注意观察 非苯二氮卓类药物清除快 故不良反应相对较少 更适合于老年患者 特殊患者的失眠治疗 2 儿童 催眠药物在儿童失眠治疗中的有效性和安全性尚未证实 个别病例可考虑短期使用 但须严密监测 如确实需要药物治疗 病人应该转诊给睡眠医学专家 特殊患者的失眠治疗 3 妊娠期及哺乳期患者 目前尚无相关资料证明镇静催眠药物对妊娠期及哺乳期妇女的使用安全 故建议这类患者慎用 合并用药对睡眠的影响 睡眠受到大脑内多神经位点的调节 体内的激素 神经递质和神经肽等的变化都会对睡眠产生影响 因此 能够影响脑内神经位点调节变化的药物都可能对
