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1、第十六章呼吸道病毒 呼吸道病毒是指以呼吸道为入侵门户 引起呼吸道局部或全身病变的一组病毒 呼吸道病毒主要包括 正粘病毒 如流感病毒 副粘病毒 如副流感病毒 呼吸道合胞病毒 麻疹病毒和腮腺炎病毒 和其它呼吸道病毒 如风疹病毒 腺病毒 冠状病毒等 此类病毒以患者及携带者为主要传染源 通过飞沫传播 所致疾病有潜伏期短 传染性强 传播快和易继发细菌性感染等特点 第一节流行性感冒病毒 流行性感冒病毒 influenzavirus IFV 简称流感病毒 是引起流行性感冒 流感 的病原体 流感是一种可在人群中广泛 快速传播的传染性很强的急性呼吸道疾病 流感病毒有甲 乙 丙三型 甲型流感病毒最容易发生变异 可
2、引起世界性大流行 除感染人外 还可引起禽 猪等多种动物感染 乙型变异幅度小 可引起中小型流行 丙型比较稳定 不变异 主要侵犯婴幼儿 一 分类与命名 根据核蛋白与膜蛋白 M 抗原的不同 流感病毒分为甲 A 乙 B 丙 C 三型 三型之间无交叉反应性 甲型流感病毒又因其表面抗原血凝素 HA 与神经氨酸酶 NA 抗原不同分为若干亚型 迄今已鉴定出至少15个HA H1 H15 和9个NA亚型 N1 N9 乙型 丙型流感病毒至今尚未发现亚型 一个新分离株完整的命名应包括 型别 宿主 人则省略 分离地点 病毒株 序号 分离年代 HA与NA亚型号 如A Honkong 1 68 H3N2 二 生物学性状 一
3、 形态与大小流感病毒颗粒的形态和大小差异很大 一般为球形或椭圆形 病毒体表面都有一层包膜 其中镶嵌密集的刺突 呈放射状 刺突分为两种 一种呈杆形 为血凝素 HA 另一种呈蘑菇形 为神经氨酸酶 NA 完整病毒表面的这两种刺突不易区分 用去垢剂裂解病毒包膜后 二者有明显区别 流感病毒的形态见图16 1 流感病毒的形态模式图 二 化学组成1 核糖核酸流感病毒核酸为负链RNA 呈螺旋形 甲 乙 丙三型流感病毒其RNA都分节段 甲 乙型有8个节段 丙型有7个节段 这三个型的RNA每个节段即为一个基因 都能够独立复制 2 蛋白质在完整的病毒体上有7种多肽 三 结构与功能1 病毒核心为病毒内部一个致密的内核
4、结构 其中含病毒RNA 与每个RNA片段结合的核蛋白 NP 和3个与核酸复制和转录有关的依赖RNA的RNA多聚酶PA PB1和PB2 RNA和NP合称核糖核蛋白 RNP 即核衣壳 核蛋白是具有型特异性的抗原 按其抗原特异性不同 流感病毒分为甲 乙 丙三型 此外 核蛋白也有保护流感病毒基因的作用 流感病毒的结构见图16 2 流感病毒的结构模式图 2 病毒包膜在病毒核衣壳外包有一层包膜 它是由两层蛋白质组成 其内为膜蛋白层 在膜蛋白层外是双层类脂膜 病毒的两种刺突 血凝素与神经氨酸酶 均以疏水末端固定在此层膜上 3 病毒的刺突有两种 一种为血凝素 一种是神经氨酸酶 均为糖蛋白 二者与流感病毒的变异
5、 流行病学 致病性有密切关系 血凝素的功能 具有凝集红细胞的能力 血凝素与血细胞表面特异性受体结合 导致红细胞凝集 血细胞表面的血凝素受体是一种糖蛋白 它一方面是流感病毒血凝素结合部位 另一方面是神经氨酸酶的基质部位 经神经氨酸酶作用 结合在血细胞上的病毒可脱落下来 但血细胞上血凝素受体已被破坏 不能再与其它新鲜病毒结合 但脱落下来的病毒仍可再凝集其它细胞 此法已广泛用于检测病毒 并用于病毒的浓缩与提纯 血凝素是病毒吸附宿主细胞的工具 对病毒进入宿主细胞发挥重要作用 能刺激机体产生保护性的中和抗体 并有抑制血凝的作用 病毒颗粒是否有感染性与血凝素是否以裂解形式存在有关 神经氨酸酶的功能 可以水
6、解细胞表面糖蛋白末端的N 乙酰神经氨酸 使病毒释放 曾观察到乙型流感病毒的变异株 其神经氨酸酶活性高 病毒由细胞释放较快 神经氨酸酶可破坏细胞膜上的受体 同时液化细胞层上的粘液 避免病毒陷于粘液层中 使病毒更易扩散 神经氨酸酶抗体能抑制新合成的病毒由细胞释放 三 理化因素对病毒的影响 一般而言 流感病毒对外界的抵抗力较弱 不论是物理 化学因素都影响病毒的稳定性 四 抗原变异 甲型流感病毒不断引起流行 主要是病毒抗原性容易发生明显变异所致 HA和NA均易发生变异 HA变得更快 二者亦可同时发生变异 一般将甲型流感病毒的抗原变异分为两种形式 一种称为抗原转换 antigenshift 为质变 变异
7、率为20 50 变异幅度大 可产生新的亚型 而机体往往缺乏相应的免疫力 此种变异往往引起大流行 甚至世界流行 另一种称为抗原漂移 antigendrift 为量变 变异率为1 变异幅度小 由点突变所造成 仅引起中 小型流行 乙型和丙型流感病毒也可发生抗原变异 但变异速度较慢 且只有抗原漂移 尚无明显抗原转换 五 发病机制与临床表现 流感的传染源为患者 通过飞沫经呼吸道传播 病毒仅在呼吸道局部增殖 呼吸道黏膜柱状纤毛上皮细胞 可通过邻近细胞直接扩散 主要是靠覆盖在细胞上的粘液通过纤毛运动将其带到呼吸道深部 病毒很少进入血流引起病毒血症 病毒进入机体经过1 2d的潜伏期 突然发病 体温骤升 可达3
8、9 以上 同时伴有寒战 肌痛 头痛 乏力和厌食 可有不同程度的咽痛 鼻炎或流涕 干咳 即使是平素体质很强壮的人 也会被迫卧床1 2d 体检可见结膜充血 面部发红 上呼吸道黏膜炎症 肺部听诊多正常 但X光检查可见斑点状浸润 这种浸润可自行消散 儿童流感可有呕吐 腹痛 腹泻等 在机体抵抗力较差的年老体弱者 易继发细菌感染 如溶血性链球菌 葡萄球菌 肺炎球菌和流感杆菌等 导致肺炎 危及生命 六 流感的免疫 流感病后对同型病毒有短暂的免疫力 七 微生物学检查法 一 标本采集与处理临床标本应在早期 最好在症状出现后3d内收集 标本应立即置于运输介质中运送到实验室冷藏待检 二 病毒分离培养与鉴定鸡胚培养是
9、最广泛应用的方法 收取羊水及尿囊液 进行血凝试验和血球凝集抑制试验 可检测流感病毒 此外 也可用细胞培养 如狗肾传代细胞 MDCK 地鼠肾等接种后用血球吸附作指标 检测出病毒 三 血清学诊断取患者急性期 发病5d内 和恢复期 发病后10 14d 双份血清进行血球凝集抑制试验 补体结合试验或中和试验等 如果恢复期血清抗体较急性期血清抗体滴度升高4倍或4倍以上 即可作出初步诊断 四 快速诊断1 应用荧光素或酶标记的流感病毒抗体 检测患者呼吸道分泌物 鼻咽部脱落细胞中流感病毒抗原 2 核酸杂交 RT PCR或序列分析法检测流感病毒及对其型别鉴定 八 防治原则 预防流感的一般措施 主要是平时加强体育锻
10、炼增强免疫力 流行期间避免人群聚集 对公共场所进行空气消毒等 公共场所每100m2空间可用2 4ml乳酸加10倍水混匀 加热熏蒸 能灭活空气中的流感病毒 现虽已有一些疫苗如三价灭活疫苗 甲型两个亚型和一个乙型 对流感进行预防 但因流感抗原经常发生变异 使疫苗效果不稳定不持久 对于流感患者应早期发现 早期治疗 主要是对症治疗和预防继发性细菌感染 盐酸金刚烷胺及其类似物在人体应用的结果表明有轻度的治疗作用 第二节麻疹病毒 麻疹病毒 measelesvirus 属副粘病毒科 是麻疹的病原体 一 生物学性状 病毒颗粒呈多形态 病毒体为螺旋对称的核衣壳 内含单负股RNA 不分节段 外围一层疏松包膜 电子
11、显微镜下见核衣壳盘绕成线杆状 偶见呈圆形 与正粘病毒不同 麻疹病毒和其它副粘病毒一样 包膜上含有血凝素 HA 和融合因子 F 两种刺突 分别能凝集和溶解红细胞 但无神经氨酸酶活性 不能吸附于带有神经氨酸酶受体的细胞上 融合因子也可引起细胞融合 形成多核巨细胞病变 并在细胞浆内和核内形成嗜酸性包涵体 二 致病性 一 发病机制人是麻疹病毒唯一的自然宿主 传染源是急性期患者 在出疹前 后4 5d传染性最强 CD46是麻疹病毒的受体 因此凡表面有CD46的组织细胞均为麻疹病毒感染的靶细胞 病毒由呼吸道侵入 在发热2 3d 前驱期 后出现的麻疹黏膜斑 具有诊断意义 持续性感染主要为亚急性硬化性全脑炎 即
12、SSPE 又称Dawson包涵体脑炎 目前认为SSPE病原类似于麻疹病毒或麻疹病毒的变异株即SSPE病毒株 其发病虽与病毒性质有关 而机体的免疫反应失常也是主要原因 二 对免疫系统的影响大部分T淋巴细胞及某些B淋巴细胞的细胞膜表面有麻疹病毒的受体 故对麻疹病毒易感 易被其侵袭而影响免疫功能 三 麻疹并发症1 原发病毒感染并发症如细支气管炎 角膜炎和Hecht巨细胞肺炎 2 继发细菌感染并发症如中耳炎和支气管肺炎等 3 神经系统疾病如脑髓炎 中毒性脑病 视神经炎 Gullian Barre征候群 4 麻疹病毒的慢性感染目前肯定的是SSPE 其它如多发性硬化病和全身性红斑狼疮认为也与麻疹病毒感染有
13、关 三 免疫性 麻疹病毒自然感染后一般免疫力牢固 抗体可持续终生 母亲抗体能保护新生儿 四 微生物学检查法 临床诊断一般无需进行实验室检查 病毒分离可采集前驱期呼吸道标本或血液标本接种原代人或猴肾细胞 亦可采用呼吸道分泌物 尿沉淀物用免疫荧光法检查病毒抗原 观察多核巨细胞及包涵体 血清学诊断如ELISA 血凝抑制试验 中和试验等 应包括双份血清或检出特异性IgM类抗体 此外 亦可进行核酸杂交和PCR方法 五 防治原则 目前最有效的疫苗之一为鸡胚细胞麻疹病毒减毒活疫苗 接触麻疹的易感者 可用丙种球蛋白或胎盘球蛋白人工被动免疫 可防止发病或减轻症状 第三节呼吸道合胞病毒 呼吸道合胞病毒 respi
14、ratorysyncytialvirus RSV 简称合胞病毒 属副粘病毒科 因为这种病毒在组织培养中能形成特殊的细胞融合性病变 故名 该病毒是引起婴幼儿严重下呼吸道感染的最重要的病原体 一 生物学性状 病毒的外层为包膜 上有糖蛋白组成的刺突 长约12 16nm 但这种刺突和流感及副流感病毒不同 既不具有血凝素和神经氨酸酶活性 也不具有溶血素活性 核衣壳呈螺旋对称 基因组为不分节段的单负链RNA病毒 含有10个基因 编码7种结构蛋白和3种非结构蛋白 其中G F M 22K蛋白构成病毒包膜 G蛋白能与宿主细胞表面受体结合 介导病毒进入细胞内 F蛋白经裂解成F1 F2后能使病毒包膜与宿主细胞膜融合
15、 形成多核巨细胞 呼吸道合胞病毒对理化因素的抵抗力很弱 对乙醚和酸敏感 特别对温度敏感 不耐热 冻融可使感染力迅速下降 病毒可在多种细胞培养中缓慢增殖 可出现明显的细胞病变 其CPE最显著特点是形成融合细胞 内含多个胞核 可在胞质内形成嗜酸性包涵体 二 致病性 病毒主要经飞沫传播 通过与患者及其分泌物的密切接触而感染 可表现为隐性感染直至很严重的下呼吸道感染 但不产生病毒血症 合胞病毒感染可引起上下呼吸道疾病 上呼吸道症状包括发热 鼻塞 咽炎和中耳炎等 下呼吸道症状为哮喘 支气管炎 细支气管炎和肺炎等 三 免疫性 合胞病毒感染后免疫力不强 自然免疫不能预防再感染的发生 母体通过胎盘传给胎儿的抗
16、体亦不能防止婴儿感染 四 微生物学检查法 可以通过病毒分离和抗体检测 但需较长时间才能得到结果 目前常用免疫荧光 酶免疫法等标记技术 用特异抗体检测咽部脱落细胞内合胞病毒抗原 进行快速诊断 也可用RT PCR法检查标本中病毒核酸进行辅助诊断 五 防治原则 病毒唑雾化吸入和IFN 局部气雾吸入和滴鼻效果较好 第四节风疹病毒 风疹病毒 rubellavirus 属披膜病毒科 为风疹的病原体 一 生物学性状 外裹一层松散的包膜 包膜上有HA和溶血活性的刺突 核酸类型为单正链RNA 不分节段 有感染性 二 致病性和临床表现 人是该病毒唯一的自然宿主 病毒经呼吸道传播 先在上呼吸道增殖后入血引起病毒血症 进而随血流扩散到全身 在妇女怀孕期间则可扩散到胎盘 风疹病毒最严重的危害是怀孕4个月内的妇女感染后 可通过垂直传播导致胎儿先天性感染 三 免疫性 风疹病毒自然感染后可获持久免疫力 孕妇血清抗体有保护胎儿免受风疹病毒感染的作用 四 微生物学检查法 1 标本采集2 标本直接检测3 分离培养与鉴定4 抗体检测 五 防治原则 风疹病毒活疫苗接种是预防风疹病毒的有效措施 常与麻疹 腮腺炎组合成三联疫苗 简
