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1、妊娠期抗菌药物的合理使用 妊娠期生理改变对抗菌药药动学的影响 美国食品药品管理局 FDA 按照药物在妊娠期选用时的危险性分为A B C D及X类 妊娠期常用药FDA危险性分类 参考 妊娠期禁用的抗菌药物 D类 氨基糖甙类 有耳 肾毒性 肾清除能力差 婴儿出现听力障碍主要与用药量有关 该类药物妊娠全过程避免应用 如链霉素 卡那霉素等 四环素类 该类药物是典型的致胎儿畸形药物 孕早期使用可致胎儿四肢发育不良和短肢畸形 孕中期可致牙蕾发育不良 先天性白内障 孕后期可引起孕妇肝功能衰竭 故整个孕期应禁用四环素类抗生素 如四环素 土霉素等 红霉素酯化物 该类抗菌素可导致孕妇肝内胆汁瘀积症和肝实质损害 引
2、起转氨酶升高 肝肿大及阻塞性黄疸等 其发生率高达40 该类药物妊娠全过程避免应用 如依托红霉素 无味红霉素 琥乙红霉素等 抗菌中 成 药 穿心莲可对抗孕酮 可导致流产 孕早期禁用 如穿心莲片 穿王消炎片等 六神丸是清热消肿药 其有效成分为蟾酥 有洋地黄样的毒性作用 还有麝香成分 可引起子宫收缩 引起流产或早产 故孕妇禁用 抗结核药 异烟肼能够通过胎盘进人胎儿体内 具有较强的神经毒性以及肝毒性 乙胺丁醇通过动物实验发现具有明显的致畸作用 妊娠期慎用 C类 氯霉素类 该类抗生素可通过胎盘在胎儿体内蓄积 因胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶 故对此类药物的解毒功能受到影响 孕后期用药 新生儿出生后呕吐
3、厌食 腹胀 最终可导致循环衰竭 称为 灰婴综合征 故孕早 中期慎用 孕晚期禁用 喹诺酮类 该类药的毒性低 无致畸致突变作用 但可引起年幼动物的关节病变 影响软骨发育 对神经精神方面也有影响 故妊娠期避免应用 如氟哌酸 环丙沙星等 磺胺药 该类药物可通过胎盘进入胎体 与胎儿血中胆红素竞争血浆蛋白的结合部位 使血浆游离型胆红素增高 血浆游离型胆红素为脂溶性胆红素 可渗入血脑屏障 致胎儿脑损伤或出生后新生儿核黄疸 故妊娠期避免应用 如磺胺嘧啶 复方新诺明等 抗菌中草药 大青叶有直接兴奋子宫平滑肌的作用 故量大可导致早产 孕妇应慎用 板蓝根和大青叶属同株植物 也应慎用 妊娠期可选用的抗菌药 B类 青霉
4、素类 无致畸胎作用 对母体肝肾功能影响小 该类药物妊娠全过程可予应用 如注射用青霉素钠 口服阿莫西林胶囊等 头孢菌素类 第三代 该类抗生素对母体及胎儿的影响也比较小 比青霉素类更为优越的是其抗菌谱广 对酸及各种细菌产生的 内酰胺酶稳定 过敏反应发生率低 对肾脏已基本无毒性 妊娠全过程可予应用 如头孢哌酮钠 头孢他啶钠等 大环内酯类 除酯化物 血药浓度不高 但组织分布与细胞内移行性良好 毒性低 变态反应少 是孕期可安全使用的抗生素 妊娠全过程可予应用 特别对青霉素过敏合并呼吸道感染的孕妇可首选此类药物 如阿奇霉素等 抗厌氧菌及抗滴虫药 该类药物经动物实验证明 对细菌有致突变作用 故对人类亦有危险
5、 妊娠头3个月内要避免应用 以防引起胎儿畸形 如甲硝唑 替硝唑 妊娠期合理使用抗菌药的基本原则 1 正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物 能用一种药物就避免联合用药 2 能用疗效肯定的老药就避免用尚未确定对胎儿有不良影响的新药 小剂量就避免大剂量 3 尽可能选择局部用药 减少全身性的系统用药 4 根据胎儿所属发育时期考虑用药 如孕3个月以内是胎儿器官发育重要时期 用药需特别慎重 能推迟治疗的 尽量推迟到这个时期后 5 孕期患者接受万古霉素 氯霉素 磺胺药 氟胞嘧啶 C类 氨基糖甙类 D类 治疗时必须进行血药浓度监测 以减少药物副作用 6 应该根据抗感染治疗的目的 孕妇感染 胎儿感
6、染或共同感染 抗菌药对妊娠期的安全性根据 的分类和临床回顾性研究结果 药物的抗菌谱和抗菌活性以及妊娠期生理状态的改变对药动学的影响 结合抗菌药穿透胎盘的能力和程度 选择合适的抗菌药 哺乳期抗菌药物的合理使用 哺乳期需禁用的抗菌药 氯霉素 乳汁中浓度高且毒性较大 易导致灰婴综合征和骨髓抑制 故哺乳期妇女应禁用氯霉素 磺胺类 均能经乳汁分泌 可婴儿使游离胆红素升高 游离胆红素能通过血 脑脊液屏障进入中枢而致核黄疸 对具有先天性葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏的婴幼儿 可导致溶血性贫血 四环素类 乳汁中浓度较高 口服易吸收 由于该类药物可影响婴儿牙齿发育 引起牙齿黄染和牙釉质发育不全 抑制骨骼生长发育 不
7、宜使用 林可霉素类 乳汁中的浓度大致与血药浓度相等 有报道哺乳期用克林霉素致婴儿肉眼血便 因此哺乳期母亲禁用 氟喹诺酮类 如环丙沙星 氧氟沙星 依诺沙星等可经乳汁分泌 因动物实验对幼年动物可致软骨损害 引起骨骼发育不良及其他关节病变 加之对中枢神经系统有影响 因此哺乳妇女禁用 哺乳期需慎用的抗菌药 大环内酯类 大环内酯类药物为弱碱性 易向母乳中转运 罗红霉素在多种动物的研究中未发现有致畸作用和胎儿毒性哺乳期可按需选用 但是各种红霉素的酯化物哺乳期应慎用 易引起肝脏毒性 氨基糖苷类 氨基糖苷类在乳汁中的浓度较低 对婴儿影响轻微 但其有肾毒性 而且链霉素 庆大霉素 卡那霉素和丁胺卡那霉素还可造成婴
8、儿第八对脑神经损害 导致前庭功能损害 引起眩晕 耳鸣 甚至耳聋 需慎用 异烟肼 异烟肼及其代谢物乙酰异烟肼均能经乳汁分泌 乳汁中异烟肼浓度足以引起中枢神经系统的毒性 导致婴幼儿脑病 癫痫发作或精神迟钝 乙酰异烟肼有肝毒性 出生后的婴儿肝肾功能差 药物消除慢 易引起肝中毒 因此 哺乳期需长期用异烟肼时应停止哺乳 抗厌氧菌感染药物 甲硝唑 替硝唑和奥硝唑等自婴儿消化道吸收完全 可致消化道不良反应 乳汁中的苦味使婴儿拒乳 该药应用时可暂停哺乳 哺乳期使用较安全的抗菌药 青霉素类 青霉素对人体细胞毒性很低 有效抗菌浓度对人体几乎无影响 哺乳期应用该类药物可继续哺乳 但苯唑西林 阿莫西林和氨苄西林有可能
9、影响婴儿的肠道正常菌群 应注意使用 头孢菌素类 试验研究发现 头孢唑林 头孢西丁和头孢曲松乳药浓度为母体血药浓度的10 以下 哺乳期妇女一次口服头孢克洛500 后 在母乳中可测出少量的头孢克洛 头孢吡肟 头孢哌酮钠和头孢哌酮钠 舒巴坦钠虽然只有少量排入母乳 但哺乳期使用仍应特别小心 泰能可在乳汁中测出 其浓度不及母体血药浓度的1 头孢拉定极性低 极少通过血乳屏障 对婴儿安全 但头孢菌素可能影响婴儿的肠道正常菌群 哺乳期应注意 氨曲南可经乳汁分泌 浓度不及母体血药浓度的1 但资料提示哺乳期妇女使用此药时应暂停哺乳 哺乳期合理使用抗菌药的基本原则 1 可用可不用的抗菌药不用 乳母用药时间可选在哺乳
10、刚结束后 并尽可能将哺乳时间相隔4 以上 2 对成人及婴儿产生严重不良反应的药物如氯霉素 四环素等如确有绝对指征应用 则需停止哺乳 3 尽量选择对婴儿毒性轻微的药物 如青霉素类和头孢菌素类 三代 药物自胃肠道不易吸收者 经乳汁不易进入婴儿体内 如氨基糖苷类药物 但是要注意其对肾脏和听力的毒性 4 尽量选用 1 2短 乳汁中分泌少的抗菌药 单剂量 短疗程使用 小儿抗菌药物合理应用 小儿患者抗菌药物的应用 小儿患者在应用抗菌药物时应注意以下几点 1 氨基糖苷类抗生素 该类药物有明显耳 肾毒性 小儿患者应尽量避免应用 临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时 方可选用该类药物 并在治疗
11、过程中严密观察不良反应 有条件者应进行血药浓度监测 根据其结果个体化给药 2 万古霉素和去甲万古霉素 该类药也有一定肾 耳毒性 小儿患者仅在有明确指征时方可选用 在治疗过程中应严密观察不良反应 并应进行血药浓度监测 个体化给药 3 四环素类抗生素 可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良 不可用于8岁以下小儿 4 喹诺酮类抗菌药 由于对骨骼发育可能产生的不良影响 该类药物避免用于18岁以下未成年人 氨基糖苷类抗生素 患儿 男 3岁 体重22kg 于2006年7月因腹泻两天来我院就诊 人院时查体 T36 5 呼吸 20次 min 一般状态尚可 便常规 白细胞3个 4个 诊断为急性腹泻 遵医嘱 口服庆大霉素
12、缓释片 瑞贝克 批号0408123 江西制药责任公司 2次 d 40mg一次 用药3次 一天半 患儿腹泻治愈 并发现患儿对声音反应迟钝 去医院做听性脑干反应 诱发电位 左耳 85分贝 右耳 95分贝 3个月后发现患儿失聪 去医院就诊 询问药史 患儿曾经口服过庆大霉素缓释片 因此诊断为由庆大霉索引起的药物性耳聋 万古霉素 患者 男 4岁 体重18kg 身高107cm 体表面积0 730m2 因 左髂骨急性骨髓炎伴发热 入院 检验指标显示有严重感染指征 白细胞 WBC 24 05 109 L 1 中性粒细胞比例 NEUT 86 9 C 反应蛋白 CRP 120mg L 1 红细胞沉降率 ESR 4
13、0mm h 1 于7月10日入院当天行脓肿切开引流 髂骨开窗术 手术过程顺利 术中取分泌物送培养 术后安返病房 经验选择头孢曲松1g qd ivgtt抗感染 溶媒为100mL0 9 氯化钠注射液 术后一般状况好 体温基本正常 7月15日复查血常规炎症指标有下降趋势 但仍明显高于正常值 WBC21 28 109 L 1 NEUT 86 9 7月16日分泌物培养结果为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 对万古霉素 利福平 复方新诺明等敏感 停止头孢曲松改为静脉输注万古霉素 礼来苏州制药有限公司 生产批号 C074088 320mg q12h ivgtt抗感染 溶媒为250mL0 9 氯化钠注射液
14、输注时间大于1h 之后患儿一般状况好 无特殊不适主诉 7月24日复查血常规及炎症指标基本正常 WBC9 07 10 L 1 NEUT 51 6 CRP4 3mg L 1 ESR17mm h 1 7月25日下午起突发高热 最高曾达39 2 热型不稳定 使用布洛芬混悬液体温可降至37 2 查体生命体征平稳 髋部状况良好 伤口无红肿 两腮及两膝现红色斑疹 急查血常规及相关炎症指标回报基本正常 WBC7 21 109 L 1 红细胞 RBC 4 06 1012 L 1 血红蛋白 HGB 106g L 1 血小板 PLT 553 109 L 1 NEUT 63 8 血小板压积 PCT 0 10ng mL
15、 1 结合髋部B超显示无病灶恶化表现 基本排除骨髓炎全身播散的可能 考虑可能为万古霉素药物热 于7月26日下午停药 停药后斑疹消退 未再出现发热 抗炎治疗方案改为口服复方磺胺甲唑片 1片 q12h 此后患者体温一直维持正常 无其他不适 于8月5日出院 喹诺酮类药物 观察氟沙星治疗小儿急性菌痢的疗效及喹诺酮药物在儿童中应用的毒副反应 毒副反应及随访结果154例中出现不良反应5例 其中消化道反应2例 表现为恶心 呕吐 但程度较轻 能坚持治疗 2例皮肤出现皮疹 停药后消失 1例前囟稍隆起 无神经系统不良反应 肝功能 肾功能 血常规 尿常规均正常 无关节红肿 疼痛 积液 随访6个月 5年 均未发现身高
16、低于正常范围 50例摄膝 髋 腕关节正侧位X片均未发现异常 现状 小儿腹泻病是儿科的常见病 多发病 由多病原 多因素引起 是造成小儿营养不良 生长发育障碍及死亡的主要原因之一 在儿科病例中所占比例较高 调查显示 1 抗菌药物应用率偏高 某医院180例小儿急性腹泻患者中 有135例使用了抗菌药物 使用率高达75 远高于存在抗菌药物应用指征的比例 23 33 表明该院存在抗菌药物滥用的现象 2 抗菌药物选择不合理 在病原未明前仅根据临床症状和体征经验性的选用抗菌药物 3 联合用药不合理 无联合用药指征却联合用药 4 抗菌药物给药方式与用法用量不合理 许多病例在应用头孢唑啉 头孢尼西 氨曲南等时间依赖性抗菌药物时 采用每天1次静脉滴注的方法 治疗期间无法维持有效的血药浓度水平 易致病原菌耐药 应采用日剂量多次给药 结论 临床上 抗菌药物应用存在选药随意性大 用法用量不适宜 应用结构不合理等情况 经验性用药有效但未必是最经济合理的治疗方案 在有数据支撑的基础上进行适当干预 可进一步推动抗菌药物的合理使用 新生儿生理特点 新生儿处于生长发育期间 一些器官和组织尚未发育成熟 新陈代谢旺盛 血液循环
