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1、药物性肝损伤的分类 国际共识会议意见 1990 肝损伤 ALT或CB 2 ULN 或AST ALP TB联合升高 其中至少一项 2 ULN 肝细胞性 ALT 2 ULN 或ALT ALP 5 胆汁淤积性 ALP 2 ULN ALT ALP 2 混合性 ALT和ALP均 2 ULN 2 ALT ALP 5 抗病毒 HBV DNA 均应使用 不主张使用干扰素 尽量使用快速起效的口服核苷类药物如恩替卡韦 替比夫定 拉米夫定 最好在抗结核治疗前1 2个月使用 根据肝功能 胆红素 PTA 白蛋白 转氨酶 HBV DNA 肺结核情况制定方案护肝 抗病毒 抗结核 监测肝功能 每两周一次 ALT 80U L建
2、议每周查一次 凝血功能 HBV DNA定量HBeAg 的乙肝患者抗痨治疗的肝损害率58 9 HBeAb 的乙肝患者抗痨治疗的肝损害率50 0 两者比较P 0 05 HBeAg 及HBeAb 抗痨治疗肝损害无差异会诊记录 HBV DNA阳性行抗结核 肝脏受损率高HBV DNA103cop L的乙肝患者抗结核肝功能受损率高达81 8 以上各组之间比较P 0 01 单纯肺结核抗痨治疗肝脏受损率5 1 肺结核并乙肝抗痨治疗肝脏受损率49 0 两者比较P 0 01 并乙肝抗痨治疗的肝损害 高于单纯肺结核 我院收治药物性肝炎情况 1995年至2003年共收治81例 HBsAg阳性者占48 重型肝炎中HBs
3、Ag阳性者占64 HBsAg阳性组与阴性组比较PTA有统计学差异 用药前肝功基本正常 大多数是抗结核及化疗药 肺结核合并乙型肝炎治 密切监测肝功能 尽早抗病毒治疗 积极护肝治疗 适当调整抗结核治疗方案 乙肝增加药物肝损害机理 肝脏基础功能下降 解毒功能下降 增加抗痨药物的肝毒性 部分化疗药由于抑制免疫可诱发病毒大量复制 护肝治疗 肝功异常时使用多烯磷脂胆碱甘草酸制剂 有效率76 7 其他护肝药46 7 还原型谷胱甘肽 抗结核药物选择 在保证抗结核疗效的情况下选用肝损害小药物 抗病毒及护肝情况下仍出现肝损害时及时调整方案或停止治疗 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺等一线抗痨药在出现反复肝功异常时可适当调
4、整 氨基糖甙类药物 乙胺丁醇 链霉素及氧氟沙星可以考虑使用 可用利福喷丁替代利福平 乙胺丁醇替代吡嗪酰胺 力克肺疾替代异烟肼 对轻度结核病可选用对肝影响较小的药物 如INH EMB及SM 不必冒险再发生肝损害 对中度结核病可选用不含RFP的药物治疗 因为RFP毒性较大 相对禁忌证较多 RFP与INH联用可明显增强肝毒性 另外尽量避免用吡嗪酰胺 对重度结核病可试用含利福喷丁的联合药物治疗 因为它比利福平的毒性低 用药次数少 伴肝损害特殊情况下的抗结核 对结核病变广泛 组织破坏严重 中毒症状明显 痰菌阳性 血行播散型结核 结核性脑膜炎或结核性心包炎者 可选用乙胺丁醇 EM 链霉素 SM 及氧氟沙星
5、 OFX 治疗 对结核性脑膜炎可鞘内注射INH 或阿米卡星 及地塞米松 抗结核药的停药 1 ALT 2 ULN而 3 ULN 有肝损害的症状或肝损害促发因素 嗜酒 肝病等 应停药 2 肝功能异常伴发热 皮疹 关节炎 嗜酸性细胞增多等过敏反应停药 3 ALT 3 ULN ALP 1 5 ULN及TB 2 ULN时停药 明显的肝损害因素及严重肝损害者 可选用对肝脏无明显影响或影响小的药物 如EMB 氨基糖苷类 喹诺酮类 力排肺疾 或力克肺疾 及奥格门汀 减少药物剂量取按体重计算的治疗量低限或间歇用药 病例1梁 男 27岁 因 反复疲乏4月 再发并纳差 恶心2周 收入院 有HBsAg 史2年 入院后
6、查肝功 ALT309U L AST689U L 两对半 HBsAg HBeAg Anti HBc HBV DNA7 62 106 胸片 右上肺及右下肺侵润性肺结核 诊断 1 慢乙肝 中度 2 肺结核 入院后给予拉米夫定0 1qd抗病毒及甘利欣等护肝治疗 1月后复查肝功 ALT33U L AST30U L HBV DNA 1 0 103 第2个月到胸科医院治疗肺结核 同时继续服用拉米夫定 期间复查肝功 ALT30 47U L AST29 42U L 多次查HBV DNA 1 0 103 顺利完成抗肺结核治疗 例2郑 男 42岁 因 抗结核治疗4月后疲乏 纳差 尿黄1月 加重10余天 收入院 5年
7、发现HBsAg 间断有肝功轻度异常 入院后肝功 TB121 3umol L DB89umol L ALB30g L ALT3258U L AST1703U L PTA25 1 两对半 HBsAg HBeAg HBeAb Anti HBc HBV DNA2 19 108 诊断 1 慢重肝 乙型 2 药物性肝炎 3 肺结核 入院后给予大剂量甘利欣 促肝细胞生长素 还原型谷胱甘肽等护肝治疗 同时给予拉米夫定0 1qd抗病毒治疗 2周后查肝功 TB499 3umol L DB248 3umol L ALB35g L ALT236U L AST107U L PTA25 1 1月后查HBV DNA5 73
8、 103 肝功肝功 TB220 0umol L PTA56 8 3月后查肝功 TB22 3umol L DB11 0umol L ALB39g L ALT43U L AST33U L PTA82 8 半年后再行抗结核治疗 过程顺利 肝功一直正常 药物性肝病临床分类 Hy s定律 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变 死亡率是10 50 其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍 而血清碱性磷酸酶正常美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性 药物警戒定律 HymanZimmerman1917 1999 900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以
9、导致严重的药物性肝损伤 引起肝损伤的药物分类 抗结核药32 7 中草药23 4 抗肿瘤药10 9 解热镇痛药9 0 抗霉菌药6 3 抗生素6 1 心血管药3 0 激素类药2 6 抗病毒药1 5 内分泌药1 3 其他3 3 药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1 3天阿司匹林剂量相关坏死 局灶 直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周 数月布洛芬罕见坏死免疫易感性1 5周萘普生罕见坏死 1 5周 镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性 对乙酰氨基酚 通常1g以下不发生肝损 5g肝损发生率很小 10g引起肝功能衰竭 抗肿瘤药物肝毒性VOD硫唑嘌呤 白消安 卡莫司汀 顺铂
10、 环磷酰胺 阿糖胞 达卡巴嗪 放射菌素D 柔红霉素 阿霉素 氟尿嘧啶 肿瘤中心 因化疗而进行骨髓移植者235例 22 肝静脉闭塞疾病 其中47 致死 占这组患者死亡原因的第3位利妥昔单抗对HBV的影响 引起肝损的常见中药菊三七 苍耳子 何首乌 雷公藤 苦楝 艾叶 天花粉 斑蝥 合欢皮 铅丹 葛根素 黄药子 地榆 毛冬青 桑寄生 麻黄 黄芪 柴胡 独活 壮骨关节丸 大小柴胡汤 复方青黛丸 牛黄解毒片 克银丸 白癜风胶囊 昆明山海棠片 肠清茶等中草药类 50 27 抗生素类 15 47 非甾体抗炎药 15 47 辽宁 陈昶铭 世界华人消化杂志 2008 16 22 2525 沈阳地区药物性肝损伤病
11、因和损伤类型 肝细胞型 58 56 胆汁淤积型 19 89 混合型 9 39 不确定型 12 15 中草药导致的胆汁淤积高达83 3 中草药主要用于治疗 恶性肿瘤 风湿病 牛皮癣等疾病 收住我科肝损药物 31例 解热镇痛药10例 肝衰1例 中药13例 骨科6例 何首乌2例 降脂药3例避孕药2例减肥药1例降压药1例他巴唑1例 土三七 本草纲目 近有一种草 春生苗 夏高三 四尺 叶似菊艾而劲厚 有歧尖 茎有赤棱 夏秋开黄花 蕊如金丝 盘纽可爱 而气不香 花干则吐蕊如苦荬絮 根叶味甘 治金疮折伤出血及上下血病甚效 云是三七 而根大如牛篣根 三七 三七 HVODCT表现 CT对HVOD诊断有重要意义平
12、扫 肝大 密度降低 严重者呈 地图状 并有中大量腹水增强动脉期 肝动脉呈代偿改变 血管增粗 扭曲 肝脏可有轻度的不均匀强化门静脉期 见地图状 改变 肝静脉显示不清 下腔静脉肝段明显变扁 下腔静脉门静脉周围 晕征 或 轨道征 延迟期 肝内仍可有斑片 地图状 的低密度区存在 22 病理组织学 部分中央静脉阻塞 原位辅助性活体右半肝移植救治急性肝功能衰竭患者一例 受体性别 男性年龄 54岁身高 172cm体重 68kg诊断 急性药物性肝功能衰竭 PT1分钟不凝 肝性脑病IV级 供体关系 兄妹性别 女性身高 168cm体重 59kg 1993年Danan的量化评分表 2006年中国 诊断标准 与DIL
13、I发病规律相一致的潜伏期 停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程 再次用药反应阳性 排除其它病因或疾病所致的肝损伤 初次用药 5 90天 特异质反应和慢代谢药物除外 停药后 HC 15天 CS MIXED 30天 符合以上诊断标准的 或前3项中有2项符合 加上第 项 均可确诊为药物性肝损伤 HC 8天内下降 50 高度提示 30天内下降 50 提示 CS MIXED 180天内下降 50 提示 2006年中国 排除标准 有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复 如果具备第 项 且具备 两项中的任何1项 则认为药物与肝损伤
14、无相关性 可临床排除药物性肝损伤 用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤 HC 15天 CS MIXED 30天 HC 30天内下降 50 CS MIXED 180天内下降 50 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系 但同时存在可能导致肝损伤的其它病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平 但也没有导致肝损伤的其它病因或疾病的证据 2006年中国 疑似病例处理 药物性肝损伤关联性评价结果 许建明中华消化杂志2007 27 7 439 442 机制 药物肝毒性监测 对于血清转氨酶升高达到正常值上限2 5倍的无症状者 建议每1 2周监测肝脏血清生化指标的动态变化 48 72
15、h复查ALT AST ALP TBL 以确定是否异常 初始每周复查2 3次 如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降 则可改为1次 1 2周 直至恢复正常 如果血清转氨酶水平继续升高 或血清转氨酶大于正常值上限10倍 则肯定为急性肝损伤 需要立即停药观察 用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍 血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上 而血清碱性磷酸酶正常 提示为肝细胞性黄疸 容易发展为急性肝衰竭 立即停药 密切监测病情变化 治疗 缺乏特异的治疗措施 轻者在停药后或对症处理后可很快好转 重者住院 临床表现和 或 出现中毒症 监护病情 采取措施 1 治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物 而且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和 或 药物作用属于同一类的药物 2 误服大量肝毒性药物的患者 宜早期洗胃 导泻 并加用吸附剂 以清除胃内残留的药物 可用血液透析 利尿等措施 以促进其排泄和清除 3 加强支持疗法 维持内环境稳定 维护重要器官功能 促进肝细胞再生 4 应用特殊解毒剂和 或 防治肝损伤药物 如还原型谷胱甘肽 S 腺苷蛋氨酸 多烯磷脂酰胆碱 甘草酸制剂 双环醇等 防治肝损伤药物种类繁多 但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价 目前认为 早期应用N 乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤 对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸
