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1、 阻滞剂的临床应用 心脏功能的神经调节 交感神经 受体 迷走神经 M 受体 去甲肾上腺素 乙酰胆碱 兴奋性自律性传导性收缩性 肾上腺素能纤维 胆碱能纤维 静息机体 迷走紧张作用为主 运动激动 交感紧张作用为主 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 阻滞剂的药物学基础 肾上腺素受体有 1 2和 3三种亚型 这些亚型以不同比例共存于各种组织和器官之中 根据对受体亚型的选择性 阻滞剂分为非选择性和选择性阻滞剂两大类 根据内在拟交感活性 ISA 和具有膜稳定作用 分为具有内在拟交感活性 ISA 的 阻滞剂和具有膜稳定作用 MSA 的 阻滞剂 根据水溶度还可分为亲脂性 阻滞剂和
2、亲水性 阻滞剂 选择性 1阻滞剂并不是只与 1受体结合 而是与 1受体结合的比例比与 2受体结合的比例大 即在低于阻滞 2受体激动所需的浓度下能阻止 1受体激动 在较高剂量下 1受体的选择性消失 ISA 内源性拟交感活性 MSA 膜稳定性 阻滞剂的发展 交感神经活性 1受体 2受体 1受体 美托洛尔比索洛尔 普奈洛尔 卡维洛尔 心血管毒性作用 药理作用 一 受体阻断作用 调控心功能 在静息下 无拟交感神经活性 ISA 的 阻滞剂可使心率明显减慢 ISA 阻滞剂此作用相对较弱 在交感神经紧张状态下 有ISA的 阻滞剂可以使心率减慢再明显一些 大部分 阻滞剂使心肌收缩力减弱 CO减少和血压降低 I
3、SA 阻滞剂减弱心肌收缩力作用较低 对于心输出量依赖于交感神经兴奋的病例 即使使用有ISA的 阻滞剂也会引起或加重心衰 非选择性 阻滞剂阻断血管 2受体 亦阻断 1受体作用导致心脏功能抑制 可反射性兴奋交感神经 引起血管收缩和外周阻力增加 使肝 肾和骨骼肌等血流量减少 长期使用 阻滞剂的患者虽然收缩压 舒张压和外周血管阻力都明显降低 但CO也明显降低 外周血管阻力降低是 阻滞剂治疗高血压的基础 阻滞剂可使心率 心收缩力和心肌耗氧量降低 有利冠心病治疗 但也可由于继发冠状动脉血流量下降 诱发心绞痛 这是因为 阻滞剂阻断 受体之后 受体在儿茶酚胺的作用下产生冠状动脉收缩作用 调控血管功能 支气管的
4、 2受体兴奋时 支气管平滑肌松弛 阻滞剂可以使兴奋的 2受体的兴奋性降低 使松弛的支气管平滑肌收缩 使呼吸道阻力增大 阻滞剂的这种支气管平滑肌作用较弱 对正常人影响较小 对支气管哮喘患者又会诱发或加重哮喘急性发作 调控支气管平滑肌 调控血浆游离脂肪酸水平人类脂肪分解主要与 1和 3受体激动有关 抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解是 阻滞剂的又一个最重要的作用 阻滞剂可以使正常人在安静状态下的血浆游离脂肪酸水平降低 可以阻止运动后以及拟交感药引起的血浆游离脂肪酸水平上升 阻滞剂不能阻止饮食性脂血症 肝糖原分解与 1和 受体兴奋有关 阻滞剂与 受体阻滞剂使用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用 阻滞剂可以通
5、过抑制儿茶酚胺阻断肝糖原分解 例如普萘洛尔虽然并不影响正常人的血糖水平和胰岛素的降血糖作用 但能延缓使用胰岛素后血糖水平恢复 应当注意的是 阻滞剂通常会掩盖低血糖症状 从而延误低血糖诊断 调控血糖水平 调控T3和T4水平使用 阻滞剂治疗甲状腺机能亢进 不仅可以降低患者对儿茶酚胺的敏感性 而且可以阻断甲状腺素 T4 转变为三碘甲状腺原氨酸 T3 从而有效地控制甲状腺机能亢进患者的症状 调控肾素水平 阻滞剂通过阻断肾小球旁器细胞的 1受体而抑制肾素释放 这可能是其降血压作用原因之一 阻滞剂也可通过中枢受体阻滞抑制去甲肾上腺素释放以及通过再建压力感受体等机制发挥降血压作用 二 内在拟交感活性 有些
6、阻滞剂与受体结合后除阻断作用外还有部分激动受体作用 这种作用称为 阻滞剂的内在拟交感活性 ISA 阻滞剂的内在ISA一般都不强 基本都被 受体阻断作用掩盖 具内在ISA的 阻滞剂可减少由 受体阻断引起的支气管收缩 心衰和房室传导阻滞等不良反应 这类药物减慢心率和抑制心肌收缩力的作用较小 对心率较慢 心脏传导受阻 心肌梗死和心功能受损的患者有利 阻滞剂的膜稳定作用是指它们抑制细胞膜的离子通透性 阻滞剂稳定神经细胞膜产生局麻作用 稳定心肌细胞膜 与奎尼丁一样 降低心肌细胞的兴奋性延长有效不应期 无膜稳定作用的 阻滞剂也有抗心律失常作用 实验示 阻滞剂的这种膜稳定作用与 受体阻断作用没有平行关系 例
7、如 虽然左旋普萘洛尔的 受体作用比右旋体强100倍 但二者的膜稳定作用相等 合理的推断是 阻滞剂的膜稳定作用与治疗作用不一定有关 三 膜稳定作用 根据清除途径或以油水分配系数 阻滞剂分为亲脂性 阻滞剂和亲水性 阻滞剂两大组 二者药代动力学有明显差异 亲脂性 阻滞剂易从胃肠吸收 如普萘洛尔吸收率90 吸收后绝大部分经肝脏代谢而消除 由于肝脏的 首过效应 到达血中的浓度只有30 50 亲水性 阻滞剂 阿替洛尔 的胃肠道吸收率为30 左右 出现血药峰浓度时间相对恒定 个体差异小 半衰期比较长 药代动力学 亲脂性 阻滞剂几乎全部经肝脏代谢 肝功能受损可何血药浓度上升产生蓄积中毒 用药量应酌减 亲水性
8、阻滞剂大部分经肾排泄 肾功能不全的患者血浆中半衰期延长 易蓄积中毒 用量应酌减 亲脂性 阻滞剂可跨过血脑屏障 产生明显中枢神经系统副反应 如噩梦 幻觉和疲乏 亲水性 阻滞剂不易跨过血脑屏障 很少产生中枢神经系统副反应 心血管方面 严重窦缓或房室阻滞 主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结传导受损的患者 很少发生于早期静脉用药的AMI或口服用药的CHF的患者 左 右束支或分支阻滞以及 度房室阻滞不是 阻滞剂禁忌证 阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或雷诺现象 使有严重外周血管疾病患者的症状加重 但在外周血管疾病和冠心病患者阻断 受体临床显著获益 外周血管疾病患者常合并冠心病 具有扩张外周血管作用的 阻
9、滞剂或选择性 1受体阻滞剂对外周血管副作用较轻 也可增加冠状动脉血管运动张力 不良反应及注意事项 不良反应及注意事项 代谢方面 1型糖尿病患者 非选择性 阻滞剂可掩盖某些低血糖的警示症状 震颤 心动过速 但其他低血糖的体征 如出汗 仍存在 因此 至少在胰岛素依赖性糖尿病应首选选择性 1受体阻滞剂 在许多临床情况 尤其是糖尿病患者心肌梗死后 阻滞剂获益显著大于风险 肺方面 阻滞剂可使气道阻力增加 禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾患的患者 在某些慢性阻塞性肺疾患的患者 阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险 如无明显的反应性气道疾病 慢性阻塞性肺疾患并非 阻滞剂的禁忌证 中枢作用 部分脂溶性
10、 阻滞剂能作用于中枢 导致疲乏 头痛 睡眠障碍 失眠多梦 抑郁 在使用水溶性药物时较少见 疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关 而在另一些病人可能是由于中枢作用 不良反应及注意事项 性功能障碍 在某些患者 阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲 在长期使用 阻滞剂后 突然停药 可出现反跳症状 高血压 心律失常 心绞痛恶化 不良反应及注意事项 药物间相互作用 阻滞剂与不同机制的药物如利尿剂 CCB或ACEI联合治疗高血压 可增强降压效果 阻滞剂与抗心律失常药 如胺碘酮 奎尼丁等 合用可发生心动过缓 室颤 与CCB 如维拉帕米 地尔硫卓 合用可致低血压 传导阻滞 心衰等 与哌唑嗪合用可增强
11、首剂效应 而发生晕厥 与地高辛等合用可增强心动过缓 偶尔会致命 与苯巴比妥合用可促进 阻滞剂代谢而降低疗效 与非甾醇类抗炎药消炎痛等合用可降低 阻滞剂的降压作用 阻滞剂的临床应用 高血压病 受体阻滞剂作为降压药物应用已久 疗效肯定 可作为降压首选或一线药物 可单独应用 也可和其他降压药物联合应用 受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压 尤其是心率较快的中青年患者 合并有心绞痛 心肌梗死后 快速心律失常 充血性心力衰竭和妊娠的高血压患者适用 受体阻滞剂 受体阻滞剂降压的可能机制 减慢心率 降低心肌收缩力 降低心排血量中枢神经系统作用 减少交感神经输出抑制肾素释放 减少血管紧张素 生成减少静脉回流和
12、血浆容量降低外周血管阻力改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平阻滞突触前膜上的 受体 减少去甲肾上腺素的释放减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平 各类降压药物的强适应证 JNC7 TheJNC7Report JAMA2003 289 19 2560 2572Hypertension2003 42 6 1206 1252 高血压病 高血压合并稳定型心绞痛的患者 首选药物通常是 受体阻滞剂 合并急性冠脉综合征 不稳定型心绞痛或心肌梗死 的高血压患者应首选 受体阻滞剂和ACEI 合并陈旧性心肌梗死高血压患者使用ACEI 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大 合并心力
13、衰竭的高血压患者建议应用ACEI和 受体阻滞剂 研究表明 受体阻滞剂在降压同时可以降低患者死亡率和心源性猝死率 还有逆转左室肥厚作用 并能延缓糖尿病患者的肾病进展 高血压病 年轻的高血压患者 尤其是ACEI及ARB不能耐受或禁忌时 或有可能妊娠的妇女以及有交感张力增加证据时可使用 受体阻滞剂 在上述情况下 如果初始治疗使用 受体阻滞剂且需联用第2种降压药物 则应加用CCB而非噻嗪类利尿剂 对于已采用 受体阻滞剂而血压仍未获控制 大于140 90mmHg 的患者 应当按照治疗法则重新制定方案 对于方案中已采用 受体阻滞剂且血压得到良好控制 140 90mmHg或更低 的患者 应建议在长期随访的前
14、提下长期维持这种治疗方案 对于这些患者 并无绝对地需要采用其他药物来替代 受体阻滞剂 受体阻滞剂撤药时 应逐步递减药物剂量 对于有 受体阻滞剂明确应用指征的患者 例如有症状的心绞痛或心肌梗死 则不应停用 受体阻滞剂 高血压病 心力衰竭 2001年版和新指南根据心衰发展的过程 从心衰的危险因素 易患人群 到难治性心衰 分成A B C D4个阶段 提供了从 防 到 治 的全面概念 以及不同阶段的治疗对策 非常实用 阶段A 这一阶段包括心衰的高危 易患人群 但尚无心包 心肌 心瓣膜的结构或功能性异常 也无任何心衰的症状和 或 体征 新指南特别增加了肥胖 代谢综合征患者 阶段A治疗 针对危险因素的控制
15、和易患人群原发病的积极治疗 降低血压至目标水平 可使心衰的发生率降低50 戒烟 纠正血脂异常 有规律的运动 限制饮酒和控制代谢综合征 有多重危险因素者 可考虑应用ACEI 由于PEACE试验的发表 新指南写作组决定将ACEI从原先2001年版的 类推荐 改为 a类推荐 ARB也可应用 也属 a类推荐 心力衰竭 阶段B 患者已发展成器质性 结构性心脏病 但无心衰症状和 或 体征 这一阶段相当于无症状性心衰 或NYHA心功能 级患者 阶段B治疗 除所有阶段A的措施外 可将ACEI 阻滞剂应用于心肌梗死后的患者 ACEI 受体阻滞剂也可应用于射血功能低下的患者 不论有无心肌梗死史 不能耐受ACEI者
16、 可代以ARB 有严重血流动力学障碍的瓣膜狭窄或反流的患者 可考虑作瓣膜置换或修补术 心力衰竭 阶段C 患者有基础的结构性心脏病 以往或目前有心衰的症状和 或 体征 例如 呼吸困难 无力 液体潴留 或目前虽无心衰的症状和 或 体征 但以往曾因此治疗者 这一阶段包括NYHA 级和部分NYHA 级心功能患者 阶段C的治疗 包括所有阶段A和阶段B的措施 并常规应用利尿剂 ACEI和 受体阻滞剂 心力衰竭 阶段D 即难治性心衰需特殊干预者 患者有进行性结构性心脏病 虽经强力的内科治疗 但休息时仍有症状 这一阶段也包括部分NYHA 级心功能患者 阶段D治疗 包括所有阶段A B C的措施 并可应用 心室辅助装置 心脏移植 间歇性静脉滴注正性肌力药以缓解症状 如果肾功能不全严重 水肿又变成难治性 可应用超滤法或血液透析 心力衰竭 常用 受体阻滞剂药物目标剂量 应用 受体阻滞剂应遵循小剂量开始 缓慢增加剂量 争取每2 4周加量1次 力求达到靶剂量 如不能达到靶剂量 应达到最大耐受剂量的原则 只推荐应用临床试验证实有效的制剂 琥珀酸美托洛尔 比索洛尔和卡维地洛 受体阻滞剂的剂量问题 新指南认为应尽量达到
