《5新药设计与开发的基本途径和方法 3先导化合物的优化》由会员分享，可在线阅读，更多相关《5新药设计与开发的基本途径和方法 3先导化合物的优化（196页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第四章新药设计与开发的基本途径和方法 内容 引言Introduction先导化合物的发现Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization 在新药研究过程中 确定了先导化合物后 进一步的工作就是对先导化合物进行优化 以得到与先导化合物类似结构的较好的药物 使其活性更强 选择性更好 毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质 先导化合物的优化Leadoptimization 先导化合物的优化Leadoptimization 先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法 先导物优化的一般方法 剖裂物
2、类似物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入 去除或置换改变基团的电性构型变换 剖裂物 简化复杂结构 当先导物为复杂结构如天然产物时 常常用此方法来优化结构 普鲁卡因 Procaine 是对天然生物碱可卡因 Cocaine 进行结构改造获得的 其发现提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证 可卡因 普鲁卡因 剖裂物 简化复杂结构 可卡因 优卡因 普鲁卡因 普鲁卡因Procaine的发现 从Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必须的基团莨菪烷双环结构并不是必须的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性 Procaine的发现 苯甲
3、酸酯占有重要地位 可卡因 爱康宁 Procaine的发现 甲氧羰基并非活性所必须的基团 托哌可卡因 Procaine的发现 莨菪烷双环结构并不是必须的 Procaine的发现 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用 苯佐卡因 可卡因 奥索卡因 新奥索仿 Procaine的发现 氨代烷基侧链的重要性 剖裂物 简化复杂结构 吗啡 羟甲左吗喃 喷他佐新 哌替啶 美沙酮 类似物 局部结构变化 同系物引入烯键合环和开环大基团的引入 去除或置换改变基团的电性 同系物变换Homologyprinciple A CH2 n B彼此互为同系物 同系物变换 同系物变换 同系物变换 同系物变换 肾上腺素 R Me 同系物变换
4、Homologyprinciple A CH2 n B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion Gradation n E E n 活性递增 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H 吡咯卡因 R H 酰胺类局麻药 活性递增 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 C1 C2 C3 C4 C5 C6 H C7 血小板激活因子 酰醚同系物的抗凝作用 0 200 400 1200 600 800 1400 1
5、000 5 9 11 15 17 19 3 Chainlength 血小板激活因子 platelet activatingfactor PAF acether 是在70年代初期发现的 其结构在70年代后期已被阐明 是第一个被发现有生物活性的醚键磷脂 GABA受体拮抗剂与GABAA受体的亲和性 0 10 20 60 30 40 70 50 n 2 n 3 n 5 n 4 n 1 Alternation n E n E incomplete complete 氨基喹啉类的抗疟活性 0 20 40 60 80 100 4 5 7 6 8 9 10 Effect n 羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 1
6、0 20 30 40 50 60 4 5 7 6 3 n Inversion 肾上腺素 R Me Inversion 卡巴胆碱Carbachol拟胆碱药 地布托林Dibutoline抗胆碱药 引入烯键 插烯原理 Vinylogyprinciple 插烯物A CH CH n B A B之间的电性可通过共轭双键传递 可应用于其他共轭体系 亚胺 乙炔基 苯环 芳杂环等 引入烯键 在饱和碳链上引入双键 分子的构型和构象改变较大 生物活性变化也较大 插烯物与原药物相比 通常易代谢降解 活性降低和毒性可能增大 共轭双键的反应性 插烯物变换时 A CH CH n B 改变了A B间的距离 引入烯键 作用相似
7、 时间缩短 吡唑酮类非甾体抗炎药 合环和开环 合环使构象固定 影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质 可用于设计前药 合环和开环 合环后 构象限制 作用增强 喹诺酮类抗菌药 合环和开环 辛伐他汀结构中含有的内酯环 改造为羟基酸 形成普伐他汀 使之成为水溶性药物 效果更好 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 调血脂药 合环和开环 止咳 合环和开环 麻黄素 麻黄素属于生物碱类物质 是拟交感神经药 主治支气管哮喘 感冒 过敏反应 鼻粘膜充血 水肿及低血压等疾病 合环和开环 氯胍 抗疟药 环氯胍 抗疟药 合环和开环 雌激素及孕激素类药 抗肿瘤药 大基团的引入 去除或置换
8、 引入大基团往往造成生物活性很大变化 甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团 可使作用限于局部或迅速代谢失活 减轻副作用引入极性或离子性基团 可限制药物分布 引入大基团往往造成生物活性很大变化 氨基醚类H1受体拮抗剂 M受体拮抗剂 引入大基团往往造成生物活性很大变化 受体拮抗剂 受体激动剂 受体拮抗剂 受体激动剂 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性 为了使这些药物保持活性 常改变一些结构 在易变结构附近引入障碍基团 使其难于代谢失活 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 青霉素类抗生素 耐酶
9、青霉素的设计原理 人们发现侧链含三苯甲基时 对青霉素酶稳定 人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻 阻止了化合物与酶活性中心的结合 又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转 从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性 加之R基比较靠近 内酰胺环 也可能有保护作用 苯唑西林的研究 苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的 以异噁唑取代甲氧西林的苯环 同时在C 3和C 5分别以苯基和甲基取代 其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用 因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现 认为是耐酶青霉素的一大进展 这类化合物不仅能耐酶 还能耐酸 抗菌作用也比较强 在易变结构附近引入障碍基团 可稳定易变部位 米
10、索前列醇是PGE1类似物 与PGE1不同的是将C 15羟基移位至C 16 同时增加C 16甲基 天然PGE1因为随血液经过肺和肝一次失活80 半衰期只有1分钟 主要原因是在15 羟前列腺素脱氢酶的作用下C 15的羟基被氧化成酮基而失活 进而在 13还原酶的作用下使双键还原 再经 及 氧化成代谢产物从尿中排泄 米索前列醇是为了防止PGE1在体内代谢快而进行的结构改变 当C 15羟基位移到C 16之后 同时又引入了甲基 使该碳上的羟基因位阻增加 C 16羟基已不可能受酶的影响而氧化 不但代谢失活的时间变慢 作用时间延长而且口服有效 这是米索前列醇的突出优点 构型变换 沙利度胺 thalidomid
11、e 商品名反应停 R构型对映体具有镇静作用 可作为缓解妊娠反应的药物 而S构型对映体则是一种强烈致畸剂 导致孕妇产生畸形婴儿 R催眠镇静 S强致畸作用 构型变换 抗高血压药物 仅S构型有效 止喘药 R活性 S活性 先导化合物的优化Leadoptimization 先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法 电子等排体的概念Isosterism 狭义的电子等排体是指原子数 电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团 如N2与CO N2O与CO2 CH2 C O与CH2 N N N3 与NCO 等广义的电子等排体是指具
12、有相同数目价电子的不同分子或基团 不论其原子及电子总数是否相同 如 F OH NH2 CH3 O CH2 NH N CH Ne HF H2O NH3 更为广义的电子等排体是由内外层电子数决定的 如 CH CH 与 S 是电子等排体 所以苯与噻吩是电子等排体 O 与 NH 是电子等排体 所以呋喃与吡咯是电子等排体 CH3与 Br是电子等排体 所以甲苯与溴苯是电子等排体 等等 生物电子等排体 Bioisosterism 的提出与发展 1919 Langmuir 无机化学原子总数相同 电子总数相同 电子的排列状态相同的分子或原子团 叫做电子等排体Isosteres 或译同电异素物同电异素物的物理性质
13、有惊人的相似之处N2 CO N2O CO2 NO3 CO32 生物电子等排体 Bioisosterism 的提出与发展 1921 Huckle1925 Grimm 有机化学具有同数的价电子的分子或原子团 不论是否包含同数的原子或总数相同的电子 都叫做电子等排体 生物电子等排体 Bioisosterism 的提出与发展 1932 Erlenmeyer 药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 生物电子等排体 Bioisosterism 的提出与发展 50
14、Friedman 生物电子等排外围电子数目相同或排列相似 具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子 基团或部分结构 即为生物电子等排体 生物电子等排体 Bioisosterism 的提出与发展 70 Burger经典生物电子等排体classicalisosteres非经典生物电子等排体nonclassicalisosteres 经典生物电子等排体 一价原子和基团如F Cl OH NH2 CH3等都有7个外层电子 二价原子和基团如O S NH CH2 等都有6个外层电子 三价原子和基团如 CH N 等都有5个外层电子 四价基团如 C N P 等都有四个外层电子 普鲁卡因 普鲁卡因胺 举例 如普鲁卡因
15、中酯键上的氧以NH取代 替换成普鲁卡因胺 二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用 但在作用的强弱和稳定性方面有差别 环内酰脲类抗癫痫药物 巴比妥类 非经典生物电子等排体 常见可相互替代的非经典生物电子等排体 如 CH S O NH CH2 在药物结构中可以通过基团的倒转 极性相似基团的替换 范德华半径相似原子的替换 开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换 非经典生物电子等排体 1 羟基HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH CN 22 卤素HalogenFClBrICF3CNN CN 2C CN 33 醚Ether O S 4 羰基Carb
16、onylgroup 非经典生物电子等排体 5 羧基Carboxylicacidgroup6 硫脲Thiourea7 间隔基团Spacergroup 非经典生物电子等排体 8 儿茶酚Catechol9 吡啶Pyridine10 氢Hydrogen11 环电子等排体 Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis themostappropriatethebioisostereis Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry thesimilarityofthed
