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1、恶性黑色素瘤 目录 一 概述二 流行病学与病因学三 临床表现以及预后四 病理五 分期六 治疗流程及原则七 治疗 一 概述 皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的 多由痣或色素斑发展而来 90 发生于皮肤 最常见于背部 胸腹部和腿部 足底 指趾 甲下 头皮等部位也不少见 少数发生于外阴 消化道和眼内 预后差 死亡率高 早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95 100 可治愈 二 流行病学与病因学 是增长最快的恶性肿瘤死亡率高 仅次于肺癌 占第二位白种人发病率高于其他肤色人种 美国男性第五位 占所有恶性肿瘤的5 女性第六位 占所有肿瘤的4 每年年发病率增长7 1 75in2000
2、1 1500in1935 澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区 发病率分别为40 10万 30 10万 亚洲 我国 发病率低 男性比例占1 7 女性1 3 但是增长迅猛 占皮肤癌的5 发病率 但是占75 死亡率 二 流行病学与病因学 来自中国肿瘤防治办公室的数据显示 2007年国内黑色素瘤总发病率为0 47 10万 死亡率为0 26 10万 其中 城市人口发病率高于农村人口 按年龄分段可见 20岁至85岁以下的患者 其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋势 男性 0 04 10万 4 13 10万 女性 0 04 10万 2 88 10万 中位发病年龄51岁 其中60岁以上的老年患者
3、占33 二 流行病学与病因学 一 紫外线照射黑色素瘤最主要的危险因素就是紫外线照射 紫外线中的UVA和UVB两个波段均有可能对人体造成伤害 诱导黑色素瘤的发生 但具体的机制并不明确 人工紫外线照射室内UV照射在发达国家越来越流行 尤其是在北欧和美国 30岁以前接受室内照射的人群发生黑色素瘤的风险比未接受室内照射的人群高出75 二 流行病学与病因学 日光照射ElwoodJM等针对皮肤黑色素瘤危险因素的相关文献进行总结 发现间歇性日光照射和晒伤史与黑色素瘤的发病呈正相关 OR 1 71 而高度持续性日光照射与黑色素瘤发病呈负相关 OR 0 86 提示急性日光照射所致皮肤晒伤对于黑色素瘤发病的作用比
4、慢性累积性日光照射更为重要 多项报道指出儿童和青少年时期接受慢性累积性日光照射对于黑色素瘤发病的影响较成人为重 二 流行病学与病因学 二 表观因素Meta分析结果显示 浅肤色的人 尤其是那些具有红色或金黄色等浅色头发 蓝色或绿色等浅色眼睛 以及经常容易晒伤的人 具有多发黑素细胞痣的人 具有黑素细胞发育异常痣和不典型痣综合征的人 有家庭成员患过黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群 二 流行病学与病因学 三 家族遗传性黑色素瘤大约有10 的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史 一级亲属患有黑色素瘤者 其本人的黑色素瘤发病率较常人高出1倍 这种黑色素瘤发病风险的增高可能与家族亲属间具有相同的浅肤色 日照习
5、惯等有关 但另一个重要因素就是遗传性的基因改变 CDKN2A和CDK4基因是目前已经明确的两个黑色素瘤易感基因 其突变可能导致黑色素瘤发病风险的增加 二 流行病学与病因学 四 其它因素年龄和性别在欧美人群中 男性和女性的发病率在中年左右几乎呈平行升高趋势 但是随着年龄的增加 男女性发病率的差异逐渐增大 到老年时 男性的发病率已经显著高于女性 造成这种差异的原因尚不明确 可能也与紫外线暴露有关 但在包括我国在内的亚洲国家 这种差异似乎并不明显 社会经济状态那些具有更高社会经济地位如职业 受教育程度 收入以及居住环境等背景更好的人 其黑色素瘤发病率往往更高 但是在发达国家这种差异似乎更小 二 流行
6、病学与病因学 分子流行病学与白种人不同的是 黄色和黑色人种黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟 掌趾 甲下等极少暴露于紫外线照射的地方 这也提示后者的黑色素瘤发病可能与紫外线照射的关系不大 基因突变可能在其中起到重要作用 二 流行病学与病因学 目前发现可能在黑色素瘤中起作用的一个特定的基因改变是BRAF基因的突变 1 V600E位点的突变在黑色素瘤BRAF基因突变中所占的比例大于90 2 BRAF基因大多突变是体细胞的突变 推测是因为环境因素诱发导致的 3 在非慢性阳光损伤型 non CSD 皮肤黑色素瘤中常见BRAF基因突变 大约70 而在慢性阳光损伤 Chronicsun induceddam
7、age CSD 型皮肤黑色素瘤中BRAF基因突变频率较低 仅约15 其它的基因突变包括NRAS c KIT AKT及最近的GANQ等都已经在黑色素瘤患者体内发现 三 临床表现及预后 皮肤MM的临床表现早期临床表现痣或色素斑迅速增大 隆起 破溃不愈 边缘不整或有切迹 锯齿 颜色改变 局部形成水泡 瘙痒 刺痛等 进而可出现卫星灶 局部淋巴结肿大 移行转移 原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节 通过淋巴管转移 远处转移 常见于远处皮肤淋巴结 肺 脑 肝 骨等部位 仅发生肺转移的预后好于其它远处转移 ABCDofMelanoma AsymmetryBorderirregularityColorvar
8、iegationDiameter 6mm 三 临床表现及预后 恶性黑色素瘤的预后与性别 年龄 部位 肿瘤厚度 淋巴结转移个数及LDH等相关 女性预后好于男性 四肢最好 躯干其次 头颈部预后最差 分期越早预后越好 LDH越高预后越差 淋巴结有1个转移的5年生存率为75 有3个转移的为15 浸润深度90 浸润深度 4 5mm的10年生存率为30 四 病理类型 浅表扩散型 预后相对较好 约占70 好发于背部和女性的下肢 通常由痣或皮肤的色素斑发展而来 结节型 是侵袭性最强的一型黑色素瘤 常位于接受间歇性日光照射的部位 约占15 恶性雀斑样 约占10 通常发生于中老年人 面部等常暴露于日光下的部位 预
9、后相对较好 肢端雀斑样黑色素瘤 位于手掌 足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤 常发现较晚 是有色人种最常见的黑色素瘤类型 在白种人中约占5 黄色人种和黑色人种多见 亚洲人高达58 黑色人种占60 70 Clinicaltypes MM 浅表扩散型 恶性雀斑样 肢端雀斑样黑色素瘤 结节型 少见类型有上皮样 促纤维增生性 恶性无色素痣 气球样细胞 梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等 临床变异型 无色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤溃疡形成疣状表型白种人中浅表扩散型最多见 黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见 病理报告模式 病理报告一定要包括以下信息 亚型 浸润深度 最大厚度 溃疡
10、情况 部位 有无脉管侵犯 分化程度 有无淋巴细胞浸润免疫组化结果 四 临床病理分期 一 TNM分期 AJCC 第七版 T 原发肿瘤pTX原发灶无法评价pT0无肿瘤证据pTis原位癌pT1厚度 1 0mm伴或不伴溃疡pT1a厚度 1 0mm 级 不伴溃疡pT1b厚度 1 0mm 或 级 伴溃疡pT2厚度1 01 2 0mm伴或不伴溃疡pT2a1 01 2 0mm不伴溃疡pT2b1 01 2 0mm伴溃疡pT3厚度2 01 4 0mm伴或不伴溃疡pT3a2 01 4 0mm不伴溃疡pT3b2 01 4 0mm伴溃疡pT4厚度 4 0mm伴或不伴溃疡pT4a 4 0mm不伴溃疡pT4b 4 0mm伴
11、溃疡 病理分期 N 区域淋巴结 Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11个淋巴结转移N1a隐性转移 病理检查发现转移 N1b显性转移 影像学或临床可明确判断的转移 N22 3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移 移行转移 但无淋巴结转移N2a隐性转移 病理检查发现转移 N2b显性转移 影像学或临床可明确判断的转移 N2c卫星灶或移行转移但无淋巴结转移N3 4个区域淋巴结转移 或区域淋巴结簇样转移 或移行转移合并区域淋巴结转移 或卫星灶合并区域淋巴结转移 病理分期 M 远处转移 Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1远处转移M1a皮肤 皮下组织 或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其它内脏转移或任何
12、伴LDH升高的远处转移 三 病理分期 A期T1aN0M0 B期T1bN0M0T2aN0M0 A期T2bN0M0T3aN0M0 B期T3bN0M0T4aN0M0 C期T4bN0M0 A期T1 4aN1aM0T1 4aN2aM0 B期T1 4bN1aM0T1 4bN2aM0T1 4aN1bM0T1 4aN2bM0T1 4a bN2cM0 C期T1 4bN1bM0T1 4bN2bM0任何TN3M0 期任何T任何NM1 五 治疗流程和原则 一 明确诊断及分期 完整切除病灶 不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长 如刀割 绳勒 盐腌 激光和冷冻等处理 二 前哨淋巴结活检 SLNB NCCN指南建议I期
13、和II期患者可考虑行SLNB 敏感性80 特异性99 MSLT 1994 2003年 历时10年 欧美和澳大利亚多中心共入组1347例患者 可评价1327例 所有患者原发病灶厚度均在1 2 3 5mm之间 原发灶切除后分成两组 一组行SLNB 如果活检阳性行区域淋巴结清扫 一组观察 Endpoint DFS和OS 结果 SLNB安全 并未增加相关死亡率 与观察组相比 5年DFS明显延长 78 vs73 P 0 009 但5年OS无差别 SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组 26 2 vs9 7 P 0 001 SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的5年生存率明显高于延时清扫者 72 vs52 P 0
14、 001 三 原发肿瘤的扩大切除术 根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围 病灶最大厚度 1 0mm时 切缘1cm 厚度在1 01 2mm时 切缘应当为2cm 厚度在 2mm时 切缘应大于2cm 当厚度 4mm时 许多学者认为切缘应至少3cm 但就这一点尚未达成共识 Principlesofsurgicalmarginsforwideexcisionofprimarymelanoma 2020 5 12 33 可编辑 四 区域淋巴结清扫 SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫 腋窝淋巴结清扫数不少于15个 颈部淋巴结清扫数不少于15个 腹股沟淋巴结清扫数应该不少
15、于10个 如腹股沟区转移性淋巴结 3个 应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫 如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫 DECOG临床研究 2015ASCO黑色素瘤 皮肤瘤口头报告专场上 图宾根大学的皮肤科教授ClausGarbe带来了一项有望改变黑色素瘤临床实践的研究DECOG 该研究发现广泛淋巴结手术对于某些黑色素瘤患者可能不是必要的这项随机研究发现 阳性淋巴结活检 在淋巴结中发现黑色素瘤 后手术切除黑色素瘤周围的淋巴结不会改善生存 这项研究可能会改变临床实践 终结长期以来关于这种被称为完全淋巴结清扫 CLND 作用的争议 DECOG临床研究 既往活检发现前哨淋巴
16、结内有肿瘤的患者被认为是黑色素瘤复发及转移的高危患者 在世界范围内 都建议这类患者行CLND 完全淋巴结清扫 DECOG临床研究 手术切除原发肿瘤后 483例III期淋巴结活检阳性的黑色素瘤患者被随机分配到观察组和CLND组 密切监测观察组患者的疾病复发迹象 对他们每三个月进行一次淋巴结超声检查 每六个月行CT MRI或PET扫描 CLND组患者在CLND之后按照上述同样的时间点进行检查 DECOG临床研究 患者中位随访时间35个月 在观察组 14 6 的患者发生区域淋巴结转移 在原发肿瘤附近 CLND组为8 3 但是 两组间的三年 五年无复发生存 无远处转移生存 和黑色素瘤特异性生存均无统计学差异 MSLT II是另一个正在进行的 更大型的CLND随机试验 该试验用来检测更小 5 的生存差异 然而 MSLT II的最终结果到2022年才能揭晓 六 治疗 一 手术 二 术后辅助 三 放疗 四 化疗 五 靶向药物治疗 一 手术治疗 最重要的治疗手段 适用于所有能够切除干净的患者 期和 期应根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围 如曾行肿瘤活检术或边缘切除术者应行扩大切除术 并考虑前
