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1、糖尿病肾病 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病的治疗 30年内发生DN的累积率可高达40 10年内出现微量蛋白尿则在20 25 1型糖尿病 2型糖尿病 糖尿病肾病发病率 孙志强 陈宝平 糖尿病肾病研究进展 J 中华实用诊断与治疗杂志 2010 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新指南糖尿病肾病的治疗 关于糖尿病肾脏疾病 传统概念糖尿病肾病 diabeticnephropathy DN 2007年K DOQI指南的新概念糖尿病肾脏疾病 diabetickidneydisease DKD 糖尿病肾小球病 diabeticglomerulopath
2、y DG NationalKidneyFoundation KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease AmJKidDis 2007 49 2suppl2 S1 S182 糖尿病肾脏疾病 DKD DKD定义包含尿白蛋白排泄率增加 1 微量白蛋白尿 肾功能稳定 2 大量白蛋白尿 与肾小球滤过率 GFR 进行性下降 血压升高和肾衰风险升高相关 NationalKidneyFoundation KDOQIClinicalPracticeGuige
3、linesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease AmJKidDis 2007 49 2suppl2 S1 S182 尿白蛋白排泄异常的定义 由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性 因此 至少需要有两次样本结果异常 首选晨尿 两次检查之间间隔3 6月 才能认为患者已经跨过上述某个阈值 留样前24小时内曾进行体力活动 感染 发热 充血性心力衰竭 显著高血糖 怀孕 显著高血压 尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值 箭头代表各阶段之间的转换 向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间 指向 死亡
4、的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性 糖尿病肾病的发展过程 糖尿病肾病的筛查和诊断 糖尿病患者应每年筛查糖尿病肾脏疾病 首次筛查始于 1 1型糖尿病诊断后5年 A级证据 2 2型糖尿病诊断确立后 B级证据 筛查应包括 1 测量点尿标本的尿白蛋白 肌酐比值 ACR B级证据 2 测量血清肌酐水平估计肾小球滤过率 eGFR B级证据 3 6个月后复查ACR 2次ACR增加且排除尿路感染确诊为白蛋白尿 B级证据 1 微量白蛋白尿 ACR在30 300mg g 2 大量白蛋白尿定义为ACR 300mg g 糖尿病患者的CKD可能是DKD 也可能不是DKD 2型糖尿病患者出现白蛋白尿的
5、情况相对复杂 只有大约40 的患者肾活检病理表现出1型糖尿病患者的典型病理改变大约30 的患者活检结果正常或者接近正常 其他30 患者的小管间质病变 血管和 或小球硬化性病变的严重程度增加 但与经典的糖尿病肾小球病变并不相关 总体而言 目前在1型糖尿病患者中已经良好建立的肾脏结构 功能间的联系在2型糖尿病患者中仍然适用 但是这种联系的精确度相对下降 具有典型糖尿病肾小球病变的微量白蛋白尿或者蛋白尿的2型糖尿病患者GFR下降速度最快 在大多数糖尿病患者中 如果存在下列情况 肾病应归因于糖尿病 1 存在大量白蛋白尿 B级证据 2 存在微量白蛋白尿 伴糖尿病视网膜病变 B级证据 或1型糖尿病病程10
6、年以上 A级证据 存在下列状况时应考虑肾病的病因非糖尿病所致 B级证据 1 缺乏糖尿病视网膜病变 2 GFR迅速降低 3 迅速增加的蛋白尿或肾病综合征 4 顽固性高血压 5 存在活动性尿沉渣 6 其他系统性疾病的症状或体征 7 予血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 或血管紧张素受体拮抗剂 ARB 后在2 3个月内GFR减少 30 糖尿病肾病分期 Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将糖尿病肾病分为5期 它在一定程度上也适用于T2DM 期 肾小球高灌注 高滤过和肾脏肥大期GFR增高 肾活检无明显组织病理损害 期 正常白蛋白尿期尿蛋白排泄率 UAE 20ug min或 30mg 24h GF
7、R增高或正常 肾小球基底膜 GBM 开始增厚和系膜基质增加 期 早期DN 微量白蛋白尿期UAE 20ug min或 30mg 24h GFR大致正常 GBM增厚和系膜基质增加明显 部分小球结节性硬化 期 临床DN 大量白蛋白尿期UAE 200ug min或 0 5g 24h GFR明显下降 结节性肾小球硬化 毛细血管腔闭塞 肾小球动脉硬化 玻璃样变 肾小球部分荒废 V期 ESRD期 尿毒症期 GFR呈进行性下降 晚期 10ml min 大量蛋白尿 肾小球广泛硬化 荒废 2020 5 11 MogensenDN分期的评价特点 大致上反映了DN发展过程中病理改变 GFR及蛋白尿排泄率之间的关系 以
8、尿蛋白排泄量为主线 IV期GFR从100 下降至25 30 以下 各临床分期没有GFR的诊断切点 大学本科教材第6版 III期 早期肾病 出现微量白蛋白尿 即尿白蛋白排泄率持续在20 199ug min IV期 临床肾病 尿白蛋白持续 200ug min 300mg 24h GFR下降 V期 尿毒症 大学本科教材第7版 III期 早期肾病 出现微量白蛋白尿 即尿白蛋白排泄率持续在20 199ug min GFR仍正常或高于正常 IV期 临床肾病 尿白蛋白持续 200ug min 300mg 24h GFR下降 V期 尿毒症 DKD新的分类方法 基于活检结果将DKD分为4类 严重程度最低至最高1
9、级 肾小球基底膜增厚 光学显微镜下活检组织显示轻度的非特异性改变 无系膜扩张 系膜基质结节的增多2级 轻度 2a 或严重 2b 的系膜扩张 活检显示任何程度的系膜扩张 但未达到3级或4级3级 结节性硬化 至少存在1个强的结节性硬化病变 但总的肾小球硬化不到50 4级 晚期糖尿病肾小球硬化 活检显示总的肾小球硬化超过50 以上 美国肾脏病学会杂志 2010年2月18日在线发表 2020 5 11 糖尿病肾病的自然病程 慢性肾脏病的分期 K DOQI 2020 5 11 16 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的概念更新糖尿病肾病最新ADA指南糖尿病肾病的降糖治疗 美国糖尿病协会 ADA 2013年糖
10、尿病标准化诊断治疗指南 2007年糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南2012年糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative KDOQI 简介 糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 KDOQI 美国肾脏病基金会制定 发表在 美国肾脏病杂志 指南由RobertG Nelson和KR Tuttle两位主席共同担任是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病患者的指南 目录 血糖控制血压控制血脂调节营养疗法 血糖控制 建议糖尿病 包括DKD 糖化血红蛋白的控制目标为7 来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症 1A 不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制
11、目标7 2C 2012版 2007版 血糖控制 血压控制 血脂控制 推荐使用降低LDL C的药物 他汀或他汀联合依泽替米贝 来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬化事件 其中包括肾移植患者 1B 不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗 1B 营养疗法 JNC8 美国高血压指南 推荐意见表 2014Evidence BasedGuidelinefortheManagementofHighBloodPressureinAdults 基于证据的降压药物剂量表 JNC8推荐管理流程图 不同指南对成人高血压降压目标和起始药物选择的推荐表 包含糖尿病肾病患者血压控制目标 糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾
12、病的概念更新糖尿病肾病最新ADA指南糖尿病肾病的治疗 ADVANCE研究 主要微血管事件 严格血糖控制使糖尿病肾病明显获益 良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病肾病需要强化控制血糖早期良好血糖控制对防治微血管病变有后续作用血糖控制可改善ESRD预后 降低死亡率 糖尿病肾病血糖控制目标 在肾功能正常时 所有的口服降糖药尚可应用轻 中度肾功能不全时 可根据情况选择胰岛素 首选 及较少经肾脏排泄的药物终末肾衰竭期特别是中后期的患者 应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗 糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善 糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择 糖尿病肾病患者的胰岛素治疗 正常人的
13、胰岛素代谢 Fig 1胰岛素和C肽的代谢清除图解内源性胰岛素主要在肝脏降解 而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大 Diabetes ObesityandMetabolism 10 2008 811 823 当GFR 20ml min时胰岛素清除明显减少 其在肝脏及肌肉的分解也会减少胰岛素半衰期延长 低血糖风险增加美国内科医师学会推荐 当GFR在50 10ml min时 胰岛素剂量应该减少25 当GFR小于 10ml min时 胰岛素剂量应该减少50 肾功能衰竭时胰岛素清除减少 胰岛素治疗原则 选择个体化治疗方案 而非统一固定模式给予合适剂量的胰岛素提供符合生理模式治疗 基础 餐时胰岛素
14、预混胰岛素根据个体对治疗反应经常进行监测和调整首选原则 速效胰岛素类似物 控制血压 血压升高不仅是加速糖尿病肾病进展的重要因素 也是决定患者心血管病预后的主要风险因素 在2型糖尿病肾病患者中 血压对肾功能的影响更加突出 收缩压超过140mmHg 1mmHg 0 133kPa 的患者 其肾功能下降速度为每年13 5 而收缩压 140mmHg者每年肾功能下降的速度是1 血压控制目标 糖尿病患者的血压控制目标为140 90mmHg 对年轻患者或合并肾病者的血压控制目标为130 80mmHg 降压药物的选择 ACEI或ARB在糖尿病肾病中有控制血压 减少蛋白尿 延缓肾功能进展的作用 是目前治疗糖尿病肾
15、病的药物中临床证据最多的 被推荐作为治疗糖尿病肾病的一线药物 糖尿病肾病或糖尿病合并高血压的患者首选使用其中一种 不能耐受时以另一种替代 使用期间应监测血清肌酐及血钾水平 ACEI或ARB降压效果不理想时 可联合使用钙通道阻滞剂 CCB 噻嗪类或袢利尿剂 受体阻滞剂等降压药物 纠正脂质代谢紊乱高脂血症不仅直接参与糖尿病胰岛素抵抗和心血管并发症的发生 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 还可以通过作用于肾小球系膜细胞上的LDL受体 导致系膜细胞和足细胞的损伤 加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展 糖尿病患者出现肾病综合征和肾功能不全 又会进一步加重高脂血症 因此 积极纠正糖尿病肾病患者体内脂代
16、谢紊乱 亦对糖尿病肾病具有重要意义 血脂控制目标值 糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点 血LDL C 3 38mmol L 130mg dl 甘油三酯 TG 2 26mmol L 200mg dl 治疗目标 LDL C水平降至2 6mmol L以下 并发冠心病将至1 86mmol L以下 TG降至1 5mmol L以下 降脂药物的选择 研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退 建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物 以TG升高为主时可首选贝特类降脂药 2型糖尿病患者常见混合性高脂血症 单一降脂药大剂量时不良反应增加 为了提高调脂治疗的达标率 往往需不同类别调脂药联合应用 他汀类和贝特类联用 混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者 可考虑两药联合治疗 2型糖尿病患者常见混合性高脂血症 单一降脂药大剂量时不良反应增加 为了提高调脂治疗的达标率 往往需不同类别调脂药联合应用 他汀类和贝特类联用 混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者 可考虑两药联合治疗 尽管目前有证据表明两药合理联用是安全的 ACCORD已经证明是安全的 但除非特别严重的混合性血脂异常 一般应单药治疗
