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1、xuanwe xuanwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商业用途 1 行业指南行业指南 ANDAs 药物固体多晶现象药物固体多晶现象 化学 制造和控制信息化学 制造和控制信息 美国健康和公共卫生服务部美国健康和公共卫生服务部 食品药品管理局食品药品管理局 药品评审和研究中心药品评审和研究中心 仿制药办公室仿制药办公室 2007 年年 7 月月 xuanwe xuanwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商业用途 2 目录目录 I 简介简介 3 II 术语定义 多晶型和多晶现象术语定义 多晶型和多晶现象 4 III 药物固体多晶现象的基
2、本原则药物固体多晶现象的基本原则 4 A 药物固体多晶现象的重要性 4 B 多晶型的鉴定 4 C 多晶现象对药物物质和制剂的影响 4 1 对溶解性 溶出度和生物利用度和生物等效性的影响 5 2 对药品制造的影响 5 3 对于稳定性的影响 6 IV ANDA中的多晶型和相同性中的多晶型和相同性 7 V ANDA中的多晶型的问题中的多晶型的问题 7 A 研究制定多晶型质量标准的重要性 8 B 为药物物质中的多晶型建立质量标准 8 C 对制剂多晶型质量标准的重要性进行调查 8 附件一附件一 决策树 决策树 9 附件二附件二 决策树决策树2 10 附件三附件三 决策树决策树3 11 xuanwe xu
3、anwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商业用途 行业指南1 ANDAs 药物固体多晶现象药物固体多晶现象 化学 制造和控制信息化学 制造和控制信息 本指南代表食品药品管理局就这个问题的现行想法 并不赋予任何人 任何权利 用其限制FDA或公众 可以使用替代的程序 只要证明该程 序满足使用的法规要求 I 简介简介2 在进行简略新药申请时必须提交相应的化学 制造和控制信息 CMC 3 当要进行简略新药申请的药物物质4存在多晶型5时 本指南可以为申请人提供以 下指导 FDA建议对于存在多晶型的药物物质需评价其相同性6 决策树提供了监测和控制药物物质和制剂多晶型的建议 7
4、 FDA 指导文件 包括本指南 不具备法律约束力 而表明 FDA 当局对于一 个问题的当前考虑 若没有相关法规的要求 则可以作为一种建议 在 FDA 的 指南中 应 代表建议或推荐 而不是 必须 3 1 本指南是由食品药品监督局 FDA 的药物审评和研究中心 CDER 制药科学办公室 OPS 中的仿制药办公室 OGD 起草的 2 尽管多晶型相关的问题与新药申请 NDAs 相关 但是本指南只针对ANDA批准所需的多晶 型的内容 3 见联邦食品 药品和化妆品法CFR314 94 a 9 章节 505 j 4 A 章节 4 本指南中的药物物质与活性成分术语可以相互代替 5 本指南的多晶型和多晶性的术
5、语可以互换 6 参考第IV部分 7本指南旨在帮助企业处理最常用晶型的问题 药物物质可以以多晶型的形式存在 但是许多晶 型很少形成或根本无法形成 例如 一种已经被批准的药物物质 药物物质的多晶型至少有 20 种 但是实际在制造该药物物质或制剂的工艺条件下 只有一小部分多晶型可能产生 因此 我 们建议只考虑那些药物物质和制剂的制造过程中以及药物物质或制剂的储存期间可能形成的多 晶型 xuanwe xuanwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商业用途 4 II 术语定义 多晶型和多晶现象术语定义 多晶型和多晶现象 我们建议ANDA申请人研究一下所申请的药物物质是否存在多
6、晶型 本指南 中多晶型是指晶型式和无定形形式 也包括溶剂化形式和水合物形式 具体如下 8 晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态 无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格 溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂9 若其中的溶剂是水 那么溶剂化形式就指水合物形式 如果药物物质存在多晶型 它就被视为具有多晶现象 III 药物固体多晶现象的基本原则药物固体多晶现象的基本原则 A 药物固体多晶现象的重要性药物固体多晶现象的重要性 药物物质的多晶型具有不同的理化性质 如熔点 化学反应性 表观溶解度 10 溶出度 光学和机械性质 蒸汽压 和密度 这些性质都会直接影响药物物 质和制剂的生产
7、和工艺 以及药品的稳定性 溶出性和生物利用度 因此 多晶 现象会影响药品的质量 安全性和有效性 B 多晶型的鉴定多晶型的鉴定 有多种方法可以确定药物物质的晶型11 用单晶X光衍射法证明等价结构是 目前公认的多晶型检测手段 X射线粉末衍射法也可提供多晶型的明确证据 其 它的方法 如显微镜法 热分析 如差示扫描量热法 热重分析法 以及热台显 微镜法 光谱法 如 红外光谱 拉曼光谱 固态核磁共振 ssNMR 也可用 于鉴定多晶型 C 多晶现象对药物物质和制剂的影响多晶现象对药物物质和制剂的影响 8 行业指南 Q6A 质量标准 新药物物质和新制剂的检测方法和可接受标准 化学物质 国际 协调会议 ICH
8、 2002 年 12 月 9 SR Byrn RR Pfeiffer 和 JG Stowell 药物固态化学 第二版 SSCI Inc West Lafayette Indiana 1999 10 表观溶解度指在表观平衡的情况下 过饱和 溶液的浓度 表观溶解度与热力学稳定性不同 它是指溶液达到过饱和时的溶解程度 11 H Brittain 鉴别多晶型和溶剂化的方法 In HG Brittain ed 药物固体中的多晶型 Marcel Dekker Inc New York 1999 pp 227 278 xuanwe xuanwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商
9、业用途 5 1 对溶解性 溶出度和生物利用度和生物等效性的影响 药物物质的固态性质对其表观溶解度会产生重要的影响 多晶型 具有不同的内部固态结构 因此不同多晶型的药物物质其水溶性和 溶出度都不同12 若不同多晶型的表观溶解性不同 我们建议关注其 对制剂的生物利用度和生物等效性造成的潜在影响 13 不同多晶型的表观溶解性不同会不会对制剂的生物利用度 生物 等效性产生 BA BE 影响 要考察控制药物吸收的速率和程度的 不同生理因素 如胃肠动力 药物溶出和肠道通透性 在这方面 生 物药品分类体系 BCS 14 15提供了一个有用的科学框架 可用于药物 物质多晶型的法规决策中 若制剂的吸收只受限于药
10、物的溶出 那么不同多晶型的表观溶解 度的较大差异就有可能影响BA BE 另一方面 若药品的吸收只受 限于肠道的通透性 那么不同多晶型的表观溶解度的差异就可能不 会影响BA BE 另外 若多晶型体的表观溶解度足够大 药物溶出 与胃排空速度比足够快速 那么多晶型体的溶解性差异不会影响 BA BE 一旦证实仿制药16和标准药品 RLD 17具有体内生物等效性 体外溶出试验可用于评价仿制药的批质量 药品溶出试验是从生物 等效性和物理性质 稳定性 方面鉴定和控制产品质量的合适的方 法 尤其是 药品的溶出实验经常可以发现可能影响药品的BA BE 多晶型体的无意变化 2 对药品制造的影响 药物物质的多晶型会
11、有不同的物理和机械性质 包括吸湿性 颗 12 HG Brittain 和 DJW Grant 多晶型和固态溶解对稳定性和溶出度的影响 In HG Brittain ed 药物固体中的多晶型 第 279 到 330 页 Marcel Dekker Inc New York 1999 13 生物利用度 BA 在 21CFR 320 1 章节中定义为 药品在其作用点所释放的活性成分和活性 部分的速度和程度 生物等效性 BE 在 21CRF320 1 e 章节中定义为 在设计适当的研究 试验中 在相同的条件下 给予相同的剂量 其等价药物或替代药物中的活性成分或活性部分在 药物作用点处的释放速率和程度没
12、有明显的差异 能够在药物的作用点获得等价的药效 14 GL Amidon H Lennernas VP Shah 和 JR Crison 生物药物分类的理论基础 体外药品溶解和 体内生物利用度之间的关系 Pharm Res 12 413 420 1995 15 LX Yu GL Amidon JE Polli H Zhao M Mehta DP Conner VP Shah LJ Lesko M L Chen VHL Lee 和 AS Hussain 生物药物分类体系 生物豁免范围的科学基础 Pharm Res 19 921 925 2002 16 术语仿制药指根据食品药品化妆品法第 505
13、j 章节的要求提交ANDA 并被批准的新药品 17 见第 21 CFR 314 3 b 章节 规定参照药品指FDA确定 申请人要想获得简略药品申请的批准 必须参照的药品 xuanwe xuanwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商业用途 6 粒形态 密度 流动性 成型性等 反过来会影响药物物质和制剂 的生产工艺 因为ANDA的申请人必须使用验证工艺来证明仿制药 可以被可靠的生产出来 我们推荐必须密切关注影响药品生产工艺的 多晶现象 18 多晶现象对药物工艺的影响程度还依赖于其配方和制造工艺 19 对于直接压片法生产的制剂 原料药的固态性质可能对制剂的生产 很重要
14、特别当它所占片重比较大时 另一方面 由湿法制粒生产 的制剂 原料药的固态性质已经由制粒所改变 因此原料药的固态 性质可能不会对制剂的生产产生影响 就多晶型对药物工艺的影响 而言 最重要的是在符合使用的中间控制和放行的质量标准的基础 之上的制剂生产的一致性 当经过在一定的生产工艺过程处理后 如干燥 研磨 微粉化 湿法制粒 喷雾干燥 成型等 药物物质的多晶型会发生相转移 暴露在不同温湿度的环境下也会诱发多晶型的转变 转换的程度通 常依赖于多晶型的相对稳定性以及相转移的动力学势垒 和使用的 压力 20但是 只要这种转移是一致地 属于经验证的生产工艺的一 部分 其关键生产工艺的变量已经被很好地掌握和控
15、制 药品的 BA BE也得以证实 那么相转移通常就不是严重的问题 3 对于稳定性的影响 多晶型具有不同的物理和化学性质 反应性 在研发期间 选 择热力学最稳定的 最不易转变成另一种晶型的晶型 并且其化学 稳定性最高 然而 有时也可为了特定的原因来选择亚稳定的晶型 比如为了增加生物利用度 因为ANDA申请人要证明仿制药具有足 够的稳定性 21我们建议关注对于药品稳定性有潜在影响的多晶型 但是 药品的稳定性会受到许多因素的影响 包括配方 制造工艺 包装等 有关药品质量的最重要的评价方面应为制剂的稳定性而不 是药物物质的稳定性 18 第 505 j 4 A 章节规定若使用的方法 厂房和控制方法 药品
16、制造 工艺和包装能完全保护 其均匀性 保证含量 质量和纯度 那么FDA必须批准ANDA 19 DA Wadke ATM Serajuddin 和 H Jacobson 配方前测试 In HA Lieberman L Lachman and JB Schwartz eds Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 1 Marcel Dekker Inc New York 1989 pp 1 73 20 SR Vippagunta HG Brittain DJW Grant 结晶固体 Adv Drug Del Rev 48 3 26 2001 21 见脚注 18 xuanwe xuanwe 译 chank chank2006 校对 个人使用 不得用于商业用途 7 IV ANDA 中的多晶型和相同性中的多晶型和相同性 食品药品化妆品法的 505 j 2 章节规定了ANDA中要包含证明仿制药中的 原料药与对照药 RLD 相同的资料 505 j 4 章节中规定 若FDA没有发现 ANDA申请中关于原料药与RLD相同的资料不够充分 FDA就应批准ANDA的申
