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1、思考题 1 抗抑郁药分为哪几类 各举一例 2 合成镇痛药的分类 各举一例 3 熟悉吗氯贝胺 氟西汀 去甲氟西汀 丙咪嗪 地昔帕明 吗啡 左啡诺 喷他佐辛 哌替啶 美沙酮 左旋多巴的结构与用途4 掌握吗氯贝胺 盐酸氟西汀 盐酸哌替啶的结构与化学名 第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs 孙居锋 局部麻醉药 组胺H1受体拮抗剂 肾上腺素受体激动剂 抗胆碱药 拟胆碱药 3 神经系统 中枢神经 外周神经 中枢神经抑制药 镇静催眠药等 中枢兴奋药 咖啡因等 传入神经 局部麻醉药 传出神经 本章主要内容 概述 4 传出神经系统递质 去甲肾上腺素 NE 乙酰胆碱 AC
2、h 递质 transmitter 当神经冲动到达神经末梢时 在突触部位从末梢释放出的化学传递物 递质传递神经的冲动和信号 与受体结合产生效应 5 传出神经 第一节拟胆碱药cholinergicdrugs 拟胆碱药简介 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同 可分为 胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径 7 一 胆碱受体激动剂 M受体位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在的胆碱受体 对毒蕈碱 Muscarine 较为敏感 N受体位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体 对烟碱 Nicotine 比较敏感 临床使用的是M受体激动剂胆碱酯类乙酰胆碱的合
3、成类似物生物碱类植物来源的生物碱及合成类似 毒蕈碱muscarine 烟碱nicotine 8 胆碱酯类M受体激动剂 9 为什么乙酰胆碱不能直接作为药用 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 ACh为季铵结构 不易透过生物膜 因此生物利用度极低 ACh化学稳定性较差 在水溶液 胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解 失去活性 乙酰胆碱结构改造 10 选择性作用于M受体 口服有效 且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解 作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀 尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或
4、膀胱功能异常 氯贝胆碱 11 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱 会被乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase AChE 迅速催化水解 终结神经冲动的传递 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 从而延长并增强乙酰胆碱的作用 不与胆碱受体直接相互作用 属于间接拟胆碱药 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物 则主要用于抗老年性痴呆 13 可逆性AChE抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明 14 溴新斯的明的发现 溴新斯的明结构特点 化学结构由三部分组成
5、季铵碱阳离子芳环氨基甲酸酯阴离子部分可以是Br 或CH3SO3 16 溴新斯的明 溴化 N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵 溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂 临床供口服 甲硫酸新斯的明供注射用 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 大剂量时可引起恶心 呕吐 腹泻 流泪 流涎等 可用阿托品对抗 溴新斯的明合成路线 第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs 20 M受体拮抗剂N受体拮抗剂 一 M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体呈现抑制腺体 唾液腺 汗腺 胃液 分泌 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用 临床用于治疗消化性溃疡 散瞳
6、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 分类 天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂 21 颠茄生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 22 托品Tropine的立体化学 椅式构象 船式构象 托烷 莨菪烷 Tropane有两个手性碳原子C1和C5 但由于内消旋而无旋光性 托品 莨菪醇 有3个手性碳原子C1 C3和C5 由于内消旋也无旋光性 23 硫酸阿托品AtropineSulphate 具有外周及中枢M受体拮抗作用 但对M1和M2受体缺乏选择性 解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 抗心律失常 抗休克 临床
7、用于治疗各种内脏绞痛 麻醉前给药 盗汗 心动过缓及多种感染中毒性休克 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳 还用于有机磷酸酯类中毒的解救 毒副作用 中枢兴奋性 24 阿托品的立体化学 天然 S 托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化 故Atropine为外消旋体 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大 所以临床用更安全 也更易制备的外消旋体 25 茄科生物碱类中枢作用 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 氧桥的存在使中枢抑制作用增强 而羟基使分子极性增强 中枢作用减弱 26
8、季铵化合物 不易透过血脑屏障 中枢副作用小 外周抗M胆碱作用较强 神经节阻断作用弱 特点是对胃肠道平滑肌有选择性 主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗 27 合成M受体拮抗剂 溴丙胺太林 二 N受体拮抗剂 28 传出神经 根据受体亚型分类 N1 N2 神经节N1阻断剂在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 现多被其他降压药取代 神经肌肉接头N2阻断剂与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松弛 临床用作麻醉辅助药 29 神经肌肉N2阻断剂 去极化型 depolarizing 肌
9、松药与N2受体结合并激动受体 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化 阻断神经冲动的传递 导致骨骼肌松弛 不可给予抗胆碱酯酶药逆转 30 氯琥珀胆碱 神经肌肉N2阻断剂 非去极化型 nondepolarizing 肌松药和乙酰胆碱竞争 与N2受体结合 因无内在活性 不能激活受体 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用 使骨骼肌松弛 因此又称为竞争性肌松药 可给予抗胆碱酯酶药逆转 31 非去极化N2受体拮抗剂 四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺酸阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵 32 第三节肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists 33 肾上腺素能受体简介 肾上腺素
10、能神经在调节血压 心率 心力 胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用 肾上腺素能受体 能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称 肾上腺素能效应都以 受体为中介 受体 1 1A 1B 1D 2 2A 2B 2C 受体 1 2 3肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 34 35 直接作用药可直接与肾上腺素受体结合 兴奋受体而产生作用的药物 即肾上腺素受体激动剂 间接作用药不与肾上腺素受体结合 但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用 混合作用药兼有直接和间接作用的药物 36 苯乙胺衍生物 拟肾上腺素药物 代表性拟肾上腺素药物 R1R2R3R4R
11、5 OH OH OH H CH3肾上腺素 OH OH OH H H去甲肾上腺素 OH OH OH H CH CH3 2异丙肾上腺素 OH OH H H H多巴胺 OH CH2OH OH H C CH3 3沙丁胺醇 H H OH CH3 CH3麻黄碱 37 肾上腺素epinephrine R 4 2 甲氨基 1 羟基乙基 1 2 苯二酚 肾上腺素epinephrine 分子中存在邻苯二酚结构 遇空气或其他弱氧化剂 日光 热及微量金属离子均能使其氧化生失活 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化 储藏时应避光且避免与空气接触 对 受体和 受体均具有激动作用 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合 其立体
12、结构对活性有显著影响 R左旋体构型是S右旋体构型的12倍 39 肾上腺素的临床应用 肾上腺素易被消化液分解 不宜口服 常成盐酸盐或酒石酸注射使用 肾上腺素可以兴奋 和 受体 用于过敏性休克 心脏骤停和支气管哮喘的急救 制止鼻黏膜和牙龈出血 40 去甲肾上腺素Norepinephrine 作用于 受体 对 受体作用很弱 强烈的收缩血管作用 临床上用于升高血压 静注治疗各种休克 兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱 41 麻黄碱Ephedrine 从麻黄中分离提取得到 对 受体和 受体都有激动作用 极性降低 亲脂性增加 易透过血脑屏障进入CNS 具有较强的中枢兴奋作用 口服有效 治疗支气管哮喘 过敏性反应
13、 鼻塞及低血压等 苯环上无酚羟基 碳上带有一个甲基 空间位阻增大 不易被代谢 稳定性增加 活性低于肾上腺素 但作用时间比肾上腺素大大延长 42 沙丁胺醇Salbutamol 43 选择性 2受体激动剂 1 4 羟基 3 羟甲基苯基 2 叔丁氨基 乙醇 对心脏 1受体激动作用弱 口服有效 作用时间较长 临床上用于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛 肾上腺素受体激动剂的构效关系 44 作用 1 熟悉下列药物的结构和用途 氯贝胆碱 毒扁豆碱 硫酸阿托品 去甲肾上腺素 麻黄碱 沙丁胺醇 2 为什么乙酰胆碱不能直接作为药用 3 简述M受体激动剂的构效关系 4 比较茄科生物碱类中枢作用
14、的强弱 5 简述肾上腺素受体激动剂的构效关系 6 掌握溴新斯的明 肾上腺素的结构与化学名 7 溴新斯的明的合成 思考题 第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1 receptorantagonists 46 常见神经递质 组胺简介 组胺是体内重要的神经递质 参与很多复杂的生理过程 通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中 当受到外界刺激时 肥大细胞向细胞间液中释放组胺 肝素 蛋白水解酶 5 HT等 组胺与相应的受体作用而产生的生理反应引起变态反应或过敏性反应 48 H1受体存在于支气管 胃肠道平滑肌及其他多种组织 影响肠道 子宫 支气管等平滑肌收缩 毛细管壁舒张 血管壁渗透压增加
15、产生水肿和痒感 H2受体存在于胃及十二指肠细胞膜 促使胃酸增加 溃疡形成 H3受体存在于脑神经细胞及肥大细胞上 作用机制尚未完全确定 49 组胺受体 抗组胺药可阻断组胺释放 也可阻断组胺与受体结合 H1受体拮抗剂用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘 鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车 船等 H2受体拮抗剂用于胃溃疡的治疗 与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药 在消化系统药物中介绍 50 组胺受体拮抗剂 经典的H1受体拮抗剂 第一代 脂溶性很高 通过血脑屏障进入中枢 产生中枢抑制的副作用 另外对H1受体的针对性不强 出现了抗其他神经递质的副作用 非镇静的H1受体拮抗剂 第二代 中枢抑制作用很小或没有 5
16、1 H1受体拮抗剂的分类 经典的H1受体拮抗剂的分类 52 1933年发现 可使肠鼠避免因吸入过量的组胺而引起的支气管痉挛 究其原因是由于对组胺受体具有拮抗作用所致 乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构 式中Ar可为苯基 对位取代苯基或噻吩基 Ar 常为苯基或2 吡啶基 R及R 常为甲基 也可环合成杂环 抗组胺作用弱于其他结构类型 并具有中等程度的中枢镇静作用 还可引起胃肠道功能紊乱 局部外用可引起皮肤过敏 53 美吡拉敏mepyramine 曲吡那敏tripelennamine 乙二胺类H1受体拮抗剂 氨基醚类H1受体拮抗剂 用Ar Ar CHO 代替乙二胺类的ArCH2 Ar N 部分就成为氨基醚类 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用 常见嗜睡 头晕 口干等不良反应 但胃肠道反应的发生率较低 部分药物在常用量时就可治疗失眠 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物 其S构型体的活性通常高于R构型体 55 苯海拉明茶苯海明 氯马斯汀司他斯汀 非镇静性抗组胺药 属于第二代抗组胺药物 56 氨基醚类H1受体拮抗剂 丙胺类H1受体拮抗剂 乙二胺类中的ArCH2 Ar
