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1、 文献综述 NF B信号通路 主要内容 背景介绍 IKK复合物的上游信号 I B激酶的结构和激活方式 I B蛋白的作用 NF B的转录调节 一 背景介绍 1 NF B信号通路2 NF B家族3 I B蛋白家族4 I B激酶复合物NF B信号通路激活对肿瘤发生发展的影响 背景1 NF B信号通路 最基本的NF B信号通路 包括受体和受体近端信号衔接蛋白 I B激酶复合物 I B蛋白和NF B二聚体 当细胞受到各种胞内外刺激后 I B激酶被激活 从而导致I B蛋白磷酸化 泛素化 然后I B蛋白被降解 NF B二聚体得到释放 然后NF B二聚体通过各种翻译后的修饰作用而被进一步激活 并转移到细胞核中
2、 在细胞核里 它与目的基因结合 以促进目的基因的转录 NF B经典和非经典通路 NF B的经典信号通路和非经典信号通路的主要区别就在于 在NF B的经典信号通路中 I B蛋白的降解使NF B二聚体得到释放 而在NF B非经典信号通路中 则是通过P100到P52的加工处理 使信号通路激活 NF B家族 背景2 NF B家族由P50 P52 P65 c Rel和RelB五个成员组成 它们分别由NFKB1 NFKB2 RELA REL和RELB基因进行编码 它们都具有一个N端Rel同源结构域 RHD 负责其与DNA结合以及二聚化 另外 在P65 c Rel和RelB中 存在着转录激活区域 TAD 对
3、基因表达起正向调节的作用 P50和P52不存在转录激活区域 它们的同型二聚体可以抑制转录 NF B二聚体的存在方式 NF B二聚体与I B蛋白结合NF B二聚体与DNA结合NF B二聚体结构 氨基末端为免疫球蛋白相似区域 对某一种形式的 B位点具有选择性 C 末端疏水区域提供NF B各亚基之间的连接 一般 NF B是以二聚体的形式存在的 而它的二聚体又有两种存在方式 背景3 I B蛋白家族 I B蛋白家族包括七个成员 I B I B I B I B Bcl 3 p100和p105 作用 在细胞质中与NF B二聚体结合 并对信号应答具有重要作用 I B蛋白的结构特点 存在锚蛋白重复区域 即多个紧
4、密相连的钩状重复序列 每个重复序列含有33个氨基酸 背景4 I B激酶复合物 IKK IKK1 CHUK IKK IKK2 IKBKB 调节亚基NEMO 在特定的NF B信号通路中 IKK 和IKK 是选择性需求的 背景5 NF B信号通路激活对肿瘤发生发展的影响 1 NF B信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用 NF B所致的GADD45 和 生长抑制DNA损伤基因 联合表达下调是很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤 NF B还可上调CyclinD1 CCNDI 等基因的表达 促进细胞生长 NF B激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用 2 NF B信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用 RelA
5、p65 亚基在p53 介导的凋亡过程中具有重要作用 很多胞外刺激信号都可以引起NF B信号通路的激活 如 促炎症细胞因子TNF 白介素IL 1 细菌脂多糖 LPS T细胞及B细胞有丝分裂原 病毒双链RNA以及各种物理和化学压力等 虽然这些胞外刺激所产生的胞内早期信号途径各不相同 但一般认为 大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物 在这个传递过程中 衔接蛋白起着重要的作用 二 IKK复合物的上游信号 在很多NF B信号通路中 许多的信号中间物都是共有的 特别是IKK复合物的上游信号 不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路 TRAFs TNF受体相关因子IKK复合
6、物的上游信号衔接蛋白RIPs 受体作用蛋白TAK1 TGF 激活性激酶1IKK复合物的激酶NIK NF B诱导激酶 1 TRAFs TNF受体相关因子 TNF受体相关因子TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白 能直接或间接与多种TNF和IL 1 Toll like受体家族成员结合 介导多种下游信号通路的信号传导 其中包括NF B信号通路 从而影响细胞的生存 增殖 分化和死亡 并参与多个生物学过程的调控 在几乎所用的NF B信号通路中 TRAFs都是关键的信号中间物 TRAF蛋白家族 TRAF蛋白家族一共有7个成员 分别是TRAF1 TRAF2 TRAF3 TRAF4 TRAF5 TRAF6 T
7、RAF7 TRAF蛋白质在结构上具有很高的同源性 同源性一般大于30 其特征性的结构是所有成员在羧基端都有一个C 末端TRAF结构域 即包括一个卷曲螺旋结构 介导同型和异型蛋白之间的相互作用 另外 TRAF2 7的N 末端存在一个RING指结构 其可以作为E3泛素连接酶起作用 即将泛素转移到目的蛋白上 RING指结构后还有5到7个锌指结构域 TRAF蛋白的结构 TRAFS的功能 1 通过TRADD TRAF2和TNF 的受体TNFR1结合 向下传递信号 激活IKK 在此过程中 其RING指区域作为E3连接酶是必须的 但是其具体作用机制还需要深入研究 在TNFR1信号通路中 单一的敲除TRAF2
8、或TRAF5 NF B信号通路的激活仍会出现 但是双敲除TRAF2和TRAF5 则会造成NF B信号通路中 IKK复合物的激活出现缺陷 因此 在TNFR1信号通路中 需要TRAF2和TRAF5的共同作用 在Toll like IL 1信号通路中 TRAF6可与受体复合物发生作用 激活IKK 但是 TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的 因此 在NF B信号通路中 TRAF2 TRAF5和TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用 2 另外 TRAF蛋白家族成员中 TRAF3也是较广泛的研究成员 TRAF3是既可以介导NF B经典信号通路 也可以介导非经典信号通路 在经典信号通路
9、中 其可以与受体直接作用激活IKK复合物 而在非经典信号通路中 TRAF3通过NIK NF B诱导激酶 激活IKK 从而激活信号通路 在一些情况下 TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解 抑制信号通路的激活 但是这时候 其他TRAF家族成员可以介导TRAF3的降解 结果造成NIK的积累和活化 促进非经典信号通路正向激活 因此 不管在经典还是非经典信号通路中 TRAF蛋白在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用 2 RIPs 受体作用蛋白 RIPs是经典NF B信号途径中的关键的衔接蛋白 RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游 也可以通过与NEMO结合激活IKK复合物 并且 在大多
10、数的TRAF依赖型信号通路中 RIPs都被牵涉其中 RIP蛋白家族一共有7个成员 分别为RIP1 7 RIP蛋白的结构特征是 都具有保守的丝氨酸 苏氨酸激酶区域 RIP1 RIP1具有一个死亡结构域 可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域之间的相互作用 RIP1不仅可以招募IKK复合物 其更重要的作用是激活IKK复合物 RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的 一般的作用是集合一个信号复合物元件 通过NEMO的寡聚化 和IKK的自磷酸化 诱导IKK复合物的激活 RIP1只出现在NF B经典信号通路中 而对于CD40或LT R介导的非经典信号通路中是不需要RIP1的 RIP2 RIP2包括一个
11、C 末端半胱天冬酶活性和招募区域 CARD 可介导受体和衔接蛋白之间的相互作用 这个CARD区域 也使RIP2在一个特殊的NF B信号通路中起着重要的作用 即抗原受体信号通路 在抗原受体信号通路中 有着显著的CARDS作用 由于 BCL10和CARD11属于CARD包含蛋白 在抗原受体信号通路中对于激活IKK有着决定性的作用 这个信号通路是需要RIP2 同样 细胞内结构识别受体NOD LRR家族成员也属于CARD包含蛋白 也需要RIP2来激活IKK 与RIP1相似 RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的 在NF B经典信号通路中 RIP2与TAK1和TRAFS作用 直接诱导NEMO的泛素
12、化 和下游信号通路激活 RIP3在NF B信号通路中 RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 RHIM 所以与RIP1具有同等功能 但是在信号通路中 RIP3的重要性远远比不上RIP1 因为当RIP3缺失时 大多数的NF B信号通路是正常的 在特殊情况下 RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF B信号通路的激活 RIP蛋白总结 RIP1 作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白 与RIP2 作为一个CARD到NEMO的衔接蛋白 在一些NF B经典信号通路中扮演着类似的角色 通过与NEMO结合 RIP蛋白招募IKK复合物 通过NEMO的寡聚化或泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活 3 TAK
13、1 NIK TGF 激活性激酶1 NF B诱导激酶 TAK1和NIK作为IKK激酶出现在NF B信号通路中 其中 在经典信号通路中 TAK1被涉及 而在非经典信号通路中 NIK有诱导IKK 激活和P100磷酸化的作用 TAK1TAK1一般在RIP蛋白激活IKK的信号通路中 例如 抗原受体和NOD LRR信号通路 都要被涉及 但是其作用机制并不明确 主要表现在 在不同的经典信号通路中 TAK1的基因被敲除 NF B信号通路的激活会出现不同程度的缺陷 TAK1是否作为一个IKK K直接或通过一个媒介激酶 如 MEKK3 介导IKK的激活 这是不清楚的 通过许多相同的信号中间物 LT R介导的IKK
14、的激活是不需要TAK1的 因此 对于TAK1的作用机制我们还需要更深入的研究 NIK 在RIP蛋白缺失的情况下 NIK主要负责激活NF B的非经典信号通路 NIK可直接磷酸化 激活IKK NIK受到结合的TRAF蛋白 CIAP1和CIAP2 E3连接酶 的调节 当TRAF蛋白 CIAP1和CIAP2发生降解时 可导致NIK的积累和IKK 的激活 小结 在NF B非经典信号通路中 TRAF和NIK可以不通过NEMO 充分激活IKK 从而使信号通路激活 在NF B经典信号通路中 TRAF和RIP蛋白 和TAK1都是必需的 对于NF B信号通路的激活 IKK是非常重要的 因此 了解IKK活性的调节已
15、经成为掌握NF B信号通路激活的核心 1 IKK复合物 2 IKK的激活 3 IKK的酶作用底物 三 I B激酶的结构和激活方式 1 IKK复合物 IKK 又称IKK1 85kD IKK 又称IKK2 87kD NEMO 又称IKK 48kD 具有较高的序列同源性和相似的结构 在N 末端均含有蛋白激酶区 靠近中间区域的亮氨酸拉链区 LZ 及螺旋 环 螺旋 HLH 包括大段的卷曲螺旋 coiled coil 及靠近C 末端的亮氨酸拉链区 虽然一些实验证明在IKK复合物中 可能会含有一些其他成分 如IKK关联蛋白1 IKKAP1 促分裂原活化蛋白激酶1 MEKK1 NF B诱导激酶 NIK 及调节
16、蛋白IKAP等 但是需要进一步的证明 IKK复合物的组成 IKK复合物各组分的作用 IKK 在经典的NF B信号途径中 IKK 并不是必需的 它在NF B受体活化因子 receptoractivatorofNF B RANK 引起NF B活化转导途径及NF B活化变更途径中是必需的 IKK 的缺失可导致许多发育上的缺陷 IKK IKK 是促炎症反应因子刺激诱导NF B的激活的主要激酶 IKK 缺陷的细胞对TNF 和IL 1等刺激不会引起NF B的活化 IKK 的活化是避免因局部缺血或充血引起严重炎症反应而导致多组织功能丧失所必需的 NEMO 在经典的NF B信号通路中 NEMO是必需的 NEMO可能通过与IKK 和IKK 的直接作用而介导IKK复合物的组装 并且还能促进I B蛋白与IKK激酶复合物的相互作用 IKK复合物的组装 IKK IKK 和NEMO共同组成了IKK复合物 NEMO2IKK 1IKK 1 2 IKK 和IKK 可通过亮氨酸拉链区域形成二聚体 即IKK IKK 异型二聚体 其实IKK 和IKK 也具有其同型二聚体 但是在正常情况下很难存在 通过IKKC 末端的NBD区
