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1、房室模型 compartmentmodel 给药 动物或人 不同的时间点取样测定 血药浓度 时间数据 作图确定模型 经计算机曲线拟合求得药动学参数 若拟合结果与实测值偏差较大 重新确定模型 C T曲线的研究方法 一级反应 反应速度与反应物的量 或浓度 成正比 二级反应 反应速度与反应物的量的二次方成正比 一级反应动力学 线性动力学 零级反应 反应速度不受反应物量的影响而始终恒定 房室模型的基本概念 房室模型理论将机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统 假定药物的吸收及处置符合一级反应动力学房室的划分依据是药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的 同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同
2、 但药物在其间的转运速率是相同 房室只是数学模型中的一个抽象概念 并不代表解剖学上的任何一个组织或器官 但房室的概念又是与体内各组织器官的生理解剖学特性 如血流量 膜通透性等 有一定的联系 一房室模型多房室模型 二房室模型 中央室 外周室 N房室模型 1 血管内给药a 静脉注射 一房室模型 二房室模型b 静脉滴注 一房室模型 二房室模型C 静脉注射加静脉滴注给药的动力学2 血管外给药口服 肌注 直肠 腹腔 皮下 舌下 呼吸道一房室模型 二房室模型 静脉注射的一房室模型 X0为给药剂量 X为体内药量 K为一级消除速率常数体内药量的变化速率可用下列微分方程表示 经拉普拉氏变换及拉氏逆变换后得 由于
3、 所以 该直线的斜率为 k 2 303 截距为logC0 静注给药后血药浓度 时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征 即血药浓度的半对数与时间呈直线关系 一房室静注动力学特征 一房室静注的消除 消除半衰期t1 2 根据半衰期定义 得 T体内消除量体内残留量1 T1 250 50 3 T1 275 12 5 5 T1 296 825 3 125 药动学参数的计算 该直线的斜率为a k 2 303 截距为b logC0消除速率常数k 2 303 a C0 10b 对logC T进行直线拟合 AUC 表观分布容积 清除率 消除半衰期t1 2 二房室静脉注射模型 X0为静注剂量 X1和X2分别为中央室与
4、外周室药量 k10为一级消除速率常数 k12和k21为中央室与外周室间的一级转运速率常数 解得 1 血药浓度 时间曲线为一条双指数函数曲线 通常 2 logC t曲线可以被分解成两条直线 其截距分别为logA和logB 斜率分别为 2 303和 2 303 3 由于 当t充分大时e t先趋于零 二房室静注动力学特征 药物动力学参数采用残数法估算 1 消除相速率常数当t充分大时e t先趋于零 2 分布相速率常数Cr Ae t C1 Be t 药动学参数的计算 3 中央室分布容积V1当t 0时 C1 C0 A B由于V1 X0 C0 所以 4 房室间转运速率常数k12 k21 k10 C T曲线
5、logC T曲线 一房室静注二房室静注三房室静注在logC T曲线中 便于直观分辨房室情况 决定用药间隔的半衰期 一室t1 2 二室t1 2 三室t1 2 现主张统一用t1 2z终末半衰期 静脉注射给药各房室模型比较 一房室静脉滴注模型 K0为滴注速率 X为体内药量 K为一级消除速率常数 滴注过程中 滴注停止后 设滴注时间为T 1 滴注过程中 血药浓度随时间递增 当t 时 e kt 0 血药浓度达到稳态 稳态血药浓度Css 2 稳态水平高低取决于滴注速率 Css与k0正比关系 3 达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消除半衰期 与滴注速率k0无关 达坪分数fss C Css当t 3 32t1
6、2时 fss 90 C 0 9Css 当t 6 64t1 2时 fss 99 C 0 99Css 4 期望稳态水平确定后 滴注速率即可确定 静脉滴注给药的动力学特性 若达稳态后停止滴注 则血药浓度的变化 药动学参数的计算 滴注停止后 血药浓度的变化 滴注速率k0 二房室静脉滴注给药动力学 滴注停止后 血药浓度的变化 静脉注射加静脉滴注给药的动力学 临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时 欲达到期望的稳态水平需要较长的时间 为迅速达到并维持在稳态水平上 可采用滴注开始时给予静注负荷剂量的方法 使血药浓度瞬时达到稳态水平 负荷剂量Xss CssV 维持该水平所需要的滴注速率为k0 CssVk
7、 所以 一房室血管外给药 血管外给药一般指静脉以外的给药途径 包括口服 肌注和直肠等途径 血管外给药后 药物不直接进入血液循环系统 需经一个吸收过程方能进入血液循环系统 药物以一级过程从吸收部位吸收 Xa为吸收部位的药量 X为体内药量 ka一级吸收速率常数 k为一级消除速率常数 1 血药浓度 时间曲线为一条双指数曲线 这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成C I1e kt I2e kat 2 在这条双指数曲线中因为ka k 当t充分大时e kat先趋于零 3 血药浓度 时间曲线可分为三相即 吸收分布相 平衡相和消除相 一房室血管外给药的动力学特性 1 消除速率常数当t充分大时
8、e kat先趋于零即 e kat 0 则线性回归即可求得消除速率常数k和I1 2 吸收速率常数经线性回归即可求得吸收速率常数ka和I2 血管外给药的药动学参数估算残数法 C I1e kt I2e kat Cr I2e kat I1e kt C 3 分布容积 4 滞后时间 lagtime t0从理论上讲I1 I2 但实际上常常出现I1 I2的现象 这是因为药物吸收前有一释放过程 然后才能被吸收 存在一个滞后时间 造成I位移 I1 I2 使两条直线在t0处相交 5 药峰时间tmax 药峰浓度Cmax C I1e kt I2e kat 口服给药滞后时间 二房室血管外给药 半衰期为固定值 与给药剂量成正比 一级动力学 线性动力学 药物的特点 拉普拉氏变换 Laplacetransform 拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数方程 再求出象函数F s 然后经逆变换求得原微分方程的解 返回
