腹腔热灌注新进展ppt课件

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1、腹腔热灌注进展 常见肿瘤腹腔种植转移发生率 早 多 重 差 胃癌种植机制 种子 土壤学说 癌细胞 脱落 形成适合癌细胞种植的 土壤环境 血凝块 血液残留物 种子 创面愈合 术后机体免疫力降低 腹膜损伤 间皮组织裸露 纤维素沉着 生长因子 炎性细胞 广州保瑞医疗技术有限公司 概念 将含有化疗药物的灌注液经过精确控温 恒温充盈腹腔并循环灌注一定时间 目的 用于容量清除游离癌细胞 亚临床病灶和3mm以下微小癌结节 预防和治疗腹膜种植转移 HyperthermicIntraperitonealChemotherapy HIPEC 精准控温 测温精度 0 1 控温精度 0 1 流量精度 400 600m

2、l 5 精准定位 内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔 不留治疗盲区 发挥HIPEC的最佳效果 精准清除 超微过滤精度 15 20 m 容量清除游离癌细胞 亚临床病灶和3mm以下微小癌结节 三大理念 广州保瑞医疗技术有限公司 手术 放疗 化疗 生物治疗 热疗 五大治疗方式 细胞水平 激活溶酶体 破坏胞浆 胞膜直接杀灭S期和M期肿瘤细胞 组织水平 干扰糖无氧酵解 造成酸性环境癌组织散热下降 微小血管栓塞 造成癌细胞缺氧 酸中毒 营养障碍 肿瘤变性坏死增加抗癌药的渗透力 甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞 分子水平 癌细胞膜上的蛋白质变性使得多分子复合物如受体 转导或转录酶等功能失调干扰蛋白质的合

3、成上调E Cad gamma cat的表达 下调beta cat的表达下调P53 Bcl 2的表达 上调Bax的表达 HIPEC机理 1 HIPEC机理 2 腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度 可直接杀灭癌细胞和微小病灶 并减少或避免毒副作用 温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的敏感性 由此产生的效果不是单纯的累加作用而是倍增关系 在43 条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加至78 药物的细胞毒作用从30 提高到50 左右 在相同时间 浓度下 5 FU DDP THP进行HIPEC 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和 40 42 增敏作用43 45 协同作用 CHOIEK et

4、al Hyperthermia 2003 19 4 431 443 EHLERSEM etal JCancerResClinOncol 2002 128 2 OTHMANT etal Pharmacology 2001 62 4 208 212 1 1 2 热化疗增敏 1 热化疗增敏 2 热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内 提高化疗药物的穿透力 进入肿瘤深部 对顺铂的药代动力学研究表明 腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍 约在给药后1 1 5h达到血浆最大药物浓度 腹腔液体排出后仍有65 的顺铂留在体内 热可增强卡铂细胞毒作用 当以800 1200mg m2进行HIPEC时 灌流液中药物峰浓

5、度是血浆峰浓度的8 15倍 KunisakiC etal Hpatogastroenterology 2006 53 69 473 478 KimJY etal GastricCancer 2001 4 1 27 33 YonemuraY etal Hepatogastroenterol2001 48 1776 1782 PanteixG etal AnticancerRes 2002 22 2 1329 1336 CDDP和PTX按100mg m2和175mg m2剂量 根据体表面积计算实际剂量 入体温度在43 到48 之间 使腹腔温度达到41 43 HIPEC进行90分钟 药代动力学 1

6、药代动力学 2 CDDP和PTX在腹腔灌注液药物浓度分别为24 8 10 4 g ml和69 8 14 3 g ml 血浆中的平均最大药物浓度分别是1 87 0 4 g ml和0 055 0 009 g ml 灌注结束后腹膜中CDDP和PTX的平均药物浓度分别是23 3 8 0 g g和30 1 18 3 g g 质谱成像测定PTX渗透 腹膜 血浆屏障 腹膜 血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例 延缓抗癌药物的清除 减轻化疗毒性 Levi Polyachenko TheOpenNanomedicineJournal 2011 3 24 37 广州保瑞医疗技术有限公司 HIPEC可有效清

7、除FCC FCC 患者 39 根治性手术后生存率比较 FCC 患者 190 根治性手术后生存率比较 Kaibara等报告234例FCC 的AGC KaibaraN NipponGekaGakkaiZasshi 1996 97 4 308 311 治疗性 肿瘤侵犯浆膜 游离癌细胞阳性 预防性 经胸腔 腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗 HIPEC指征 广州保瑞医疗技术有限公司 HIPEC对直径5mm以下病灶有效主要对象 游离癌细胞和5mm以下病灶应尽量切除受累腹膜 减小肿瘤负荷 HIPEC穿透深度 YonemuraY eds Japan MaedaShotenCo LtdKanazawa 1

8、998 1 46 175 190 191 200 237 258 HireseK KatayamaK lidaA etal Oncology 1999 57 106 114 广州保瑞医疗技术有限公司 降低73 胃癌肝转移 OR 0 27 P 0 01 广州保瑞医疗技术有限公司 徐惠绵教授资料 腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析 广州保瑞医疗技术有限公司 热灌注化疗效果 1 肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后 直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天后 广州保瑞医疗技术有限公司 热灌注化疗效果 2 胃癌腹膜转移行CRS HIPEC疗效 腹膜转移癌四次治疗一周后 45 90 严重热损伤 安

9、全性动物实验 崔书中等 中国比较医学杂志 2009 19 10 27 31 测温位置差异 国外 测温点位于腹腔内优点 直接监测腹腔内温度缺点 为了追求41 43 的平均温度 入体温度有时可高达48甚至50 国内 测温点在入体前和出体后优点 腹腔内任何时段温度都不会超过入体温度 保证了治疗的安全性 缺点 治疗温度相对较低 治疗有效 思考 为什么国外报道并发症高达27 56 美国死亡率0 11 而国内六万余例次治疗没有发现严重并发症 HIPEC的安全性 结果 对各重要生命体征无明显影响 临床应用安全可靠 安全有效最大化 主动性自动降温系统测温精度 0 1 控温精度 0 1 超微过滤系统有效清除游离

10、癌细胞 BR TRG系列体腔热灌注治疗系统 Gomperz曲线 机会窗 NSABP首席专家Fisher 原发肿瘤切除后 24小时内残留癌细胞增殖动力学发生变化 由G0期进入S期 首先彻底减瘤 抓住肿瘤对药物最敏感的机会 争取术后三天内开始化疗 NSABP 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 热耐受与热休克蛋白 ExpressionofHSP70andP glycoprotein P gp inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem AiZheng 2003 22 9

11、954 958 再次受热时 生物对热所产生的耐受性称为热耐受 热休克蛋白 heatshockprotein HSP 当机体暴露于高温时 激发合成热休克蛋白自我保护 可提高细胞的应激能力 特别是耐热能力 HSP形成时间 受热1小时内 24 72小时降解 24小时降解80 治疗间隔时间 24小时 肿瘤标记物 癌胚抗原 CEA 甲胎蛋白 AFP 糖类抗原125 CA125 糖类抗原19 9 CA19 9 糖类抗原72 4 CA72 4 建议 手术前后 HIPEC后检测 对比肿瘤标记物变化 广州保瑞医疗技术有限公司 1 2006年 美国第一届癌症局部治疗国际研讨会 来自美国和欧洲15个国家的72位专家

12、对 结肠癌腹膜癌 形成共识 CRS HIPEC 3 2011年 PaulH Sugarbaker发表文献 腹膜表面肿瘤管理新标准 2 2006年 荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验 CRS HIPEC 4 2014年 腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS HIPEC用于结直肠癌的治疗 5 2015年 李雁 朱正刚 季加孚 崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗腹膜转移癌的专家共识2016年 多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版 6 国家卫计委医政司在 胃癌根治手术临床路径 2012年版 已将HIPEC纳入 专家共识 癌细胞根治 肿瘤根治术 对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除 组织学根治 细胞

13、减灭术 CRS CytoreductiveSurgery 完整的细胞减灭术要求达到CC 0或CC 1切除 组织学根治 癌细胞根治术 在根治术或细胞减灭术基础上 应用HIPEC清除游离癌细胞 残余癌组织和亚临床病灶 细胞学根治 腹膜癌指数 PCI 治疗性 肿瘤侵犯浆膜 游离癌细胞阳性 预防性 经胸腔 腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗 HIPEC指征 适应症 胃肠外科 胃癌 结直肠癌 间皮瘤 黏液腺癌 恶性腹水等 肝胆胰外科 胆管癌 肝癌腹膜转移 肝癌破裂 胰腺癌等 妇科 卵巢癌 子宫内膜癌 宫颈癌 黏液腺癌等 胸外科 恶性胸水 肺癌 胸膜转移剥脱术后 间皮瘤 黑色素瘤 淋巴结清扫破裂等 泌

14、尿外科 膀胱癌 腺性膀胱炎 癌前病变等 禁忌症 腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔 腹腔容量 1000ml 有明显肾功能不全者 严重心血管系统病变 生命征不稳定患者 晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者 肠梗阻患者 高热患者等 灌注方法 1 术中开放式灌注 优点 加热均匀 不会堵管缺点 不易保温 操作复杂 2 手术或腹腔镜后闭合式灌注 优点 置管容易 加压下使腹腔温度比较均匀 无化疗药物暴露风险 可多次灌注缺点 容易堵管 规范操作基本都可解决 3 穿刺或小切口置管灌注 适合恶性胸 腹水患者 置管方法 1 取腋前线水平置管 2 上腹向下至同侧盆底 紧贴腹壁 3 下腹向上至膈下 紧贴腹壁 4 避免引流

15、管置于肠管间 5 有较大创面 引流管末端越过创面 6 同色为一组做出水或入水 治疗参数 胸腔灌注 HITHOC 45 48 60min 流量 400 600ml min 容量1500 2000ml 腹腔灌注 HIPEC 43 60 90min 流量 400 600ml min 容量2000 4000ml 膀胱灌注 HIVEC 45 45min 流量150ml min 容量150 300ml 确保疗效三要素 完整的减灭 细胞减灭达CC 0或CC 1切除 通畅的循环 温度均匀 充分吸收热量 适当的化疗 充分利用热增敏和协同作用 灌注前准备 1 给予吸氧 心电 血氧饱和度监测 2 麻醉下腹部充盈较好

16、 有条件可全麻或静滴丙泊酚 3 在病房灌注前30min给予镇静 镇痛药物 一般给非那根50mg 杜冷丁100mg 可先肌注半量 剩余半量视情况酌情给予 4 禁食 下胃管 如有必要 留置导尿管 用药原则 1 参考静脉化疗 按体表面积计算一次给药量 2 顺铂使用必须水化 单次剂量不超过100mg 3 不推荐单药 建议联合化疗 并按化疗药物作用性质依次给药 4 每次只用一种化疗药 5 每种药物只需使用一次量 药物选择 胃癌 紫杉醇 泰素帝 奥沙利铂 顺铂 表柔比星肠癌 奥沙利铂 顺铂 丝裂霉素 慎用 且在20mg以内 妇科肿瘤 紫杉醇 泰素帝 奥沙利铂 卡铂 顺铂 表柔比星腹膜假性黏液瘤 奥沙利铂 卡铂 顺铂 丝裂霉素 表柔比星肝胆胰腺癌 紫杉醇 泰素蒂 奥沙利铂 卡铂 顺铂 丝裂霉素 表柔比星 吉西他滨 灌注液选择 1 恶性胸腹水患者 采用低渗液灭菌注射用水作为灌注液 腹水可直接参与循环 不必放出 2 有吻合口的患者 采用等渗液生理盐水作为灌注液 3 奥沙利铂 卡铂和吡柔比星必须用糖水作灌注液 有腹水可以直接用5 葡萄糖溶解后注入 无腹水患者 采用5 葡萄糖和等量的蒸馏水作为灌注液 2 5