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1、一 缓释包衣材料 用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的 因此包 衣材料的选择 包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败 虽然缓释包衣方面的研究报 道很多 但最新美国药典 1995 年 23 版 仅收载了 3 种具控释膜功能的包衣材料 即醋酸纤维素 乙基纤维素和 甲基丙烯酸共聚物 由于这三种包衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考验 几十年来一直受到普遍的关注 和应用 本节重点讨论这些包衣材料 同时也对其他有关材料及近年发展的新材料作简单介绍 一 缓释包衣材料 缓释包衣材料都是一些高分子聚合物 大多难溶于水或不溶于水 但水
2、可穿透 无毒 不受胃肠道内液体的干 扰 具有良好的成膜性能和机械性能 一 醋酸纤维素 本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂 与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得 醋酸纤维素 Celluloseacetate CA 结构式为 含乙酰基为 29 0 44 8 g g 每个结构单元约有 1 5 3 0 个羟基被乙酰化 乙酰基含量下降 亲水性增加 水的渗透性增加 因分子中所含结合酸量的不同 有一醋酸纤维素 二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之 分 结合酸量的多少 会影响形成包衣膜的释药性能 例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片 当醋酸纤维素 的结合酸为 53 时 可制得理想恒速释药的控释片 当结合
3、酸为 57 时则释药速率大为降低 一醋酸纤维素和二 醋酸纤维素常供药用 缓释和控释包衣材料则多用后者 二醋酸纤维素的分子式为 C6H7O2 OCOCH2 OH X 3 n 式中 n 为 200 400 x 为 2 28 2 49 缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均相对分子质量 Mav 约为 50000 为白色疏松小粒 条状物或片状粉末 无毒 不溶于水 乙醇 酸 碱溶液 溶于丙酮 氯仿 醋酸 甲酯和二氧六环等有机溶剂 溶液具好的成膜性能 与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧 三醋酸 纤维素具生物相容性 可作肾渗析膜及透皮吸收制剂的载体 二 乙基纤维素 本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所
4、得碱纤维 再用氯乙烷进行乙基化而制得 纤维素分子是由分葡萄 糖酐单元通过乙缩醛键联结在一起 每个葡萄糖酐单元有三个可取代的羟基 这些羟基被乙氧基取代后即 为乙基纤维素 ethylcellulose EC 羟基被取代的程度 取代度 为 2 25 2 60 个乙氧基 相当 于乙氧基含量为 41 0 51 0 其分子式为 C6H7O2 OH 3 x C2H5 X n X 约为 2 3 2 5 结构式见 CA 项下 由于分子中乙氧基含量的不同 乙基纤维素可有各种类型 不同类型的性质如抗拉强度 伸展度 柔 软度及粘度等均有差别 取决于聚合的程度 例如聚合度由小到大 则粘度反映出由低到高 药用乙基纤 维素
5、产品约有 7cP 1cP 10 9Pa s 10 20 45 和 100CP 等粘度规格 美国药典 23 版 1995 年 收载在 25C 下 用 60 甲苯和 40 g g 乙醇混和液为溶剂 配成 5 溶液 测得粘度为 6 10cP 的低粘度乙基纤维 乙基纤维素为白色易流动的颗粒或粉末 不溶于水 胃肠液 甘油和丙二醇 不同取代度的乙基纤维 素的溶解性能不同 取代度为 2 25 2 60 者能溶于乙醇 丙酮 异丙醇 苯 氯仿 二氯甲烷 二氯 乙烷和四氯化碳等多数有机溶剂中 含少量水的丙酮或许能制得更澄清的溶液 乙基纤维素耐碱和盐溶液 但不耐酸 在阳光下易发生氧化降解 宜贮藏在避光的密闭容器内
6、置 7 32C 的干燥处 但与其它许多 纤维素相比 乙基纤维素属最稳定的 乙基纤维素可以作为片剂的粘合剂 缓释骨架材料并广泛用作薄膜包衣材料 例如将其溶解在异丙醇 中为抗坏血酸颗粒包衣可防止抗坏皿酸的氧化 同时还可以用其包衣掩盖药物的不良味道 而更多的是用 于片剂 小丸剂等的缓释和控释包衣 由于乙基纤维素单独包衣时 形成的衣膜渗透性较差 往往与一些 水溶性的成膜材料如甲基纤维素 羟丙基纤维素 羟丙甲纤维素 渗透型丙烯酸树脂等混合应用 以获得 适宜释药性能的包衣膜 三 聚丙烯酸树脂 一般常将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为聚丙烯酸树脂 polyacrylicresin 为一 大类聚合物
7、 由于化学结构及活性基团的不同 本品具各种溶解性能类型的产品 如胃溶型的 肠溶型的 和胃肠不溶型的 均能包衣成膜 现就常用的几种类型讨论如下 1 甲基丙烯酸一丙烯酸甲酯 或乙酯 丁酯 共聚物 酸与酯的比例为 1 1 其 Mav约为 25 万 结构式为 本品国产品名为肠溶型 1 号丙烯酸树脂乳胶液 甲基丙烯酸一丙烯酸丁酯 由于分子中含有一 COOH 基 能在 PH6 以上的肠液中溶解 用时须加增塑剂 本品稳定 室温下 相对湿度为 100 时可贮存 26 41 个月 下面为其包衣处方 以重量表示 举例 水7000抗粘剂10 滑石粉2040Eudraglt L30D16667 二氧化钛400增塑剂5
8、00 聚乙烯毗咯烷酮 150水15333 以上处方为含 30 固体的水分散体 2 甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物 国产品有肠溶型 2 号及 3 号丙烯酸树脂两种 分别相当于国外商品 Eudragit L 100 和 Eudragit S 100 共聚物中酸与酯的比例前者为 1 1 后者为 1 2 Eudragit L 和 S 均为可自由流动的白色细粉 Mav约为 13 5 万 不溶于水和酸 Eudragit L 和 S 分别溶于 PH6 以上和 PH7 以上的介质中 两者混合 使用 须提高介质的 PH 值始能溶解 利用这种性质可制成结肠靶向给药的包衣制剂 可以选用异丙醇 丙酮 乙醇及混合溶剂
9、如丙酮 异丙醇 异丙醇 二氯甲烷以及乙醇 水 60 40 为溶剂 Eudragit L 和 S 亦有以异丙醇配成 12 5 的溶液供应 商品名分别称为 EudragitL12 5 和 Eudragit S 12 5 此外商品 EudragitL 12 5P 则是指溶液中含 1 25 增塑剂邻苯二甲酸二丁酯的 EudragitL12 5 Eudragit L 30D 55 经喷雾干燥的产品称为 EudragitL100 55 包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在 水中应用 最近文献报道 Eudragit S 的甲基衍生物更适合作结肠释药制剂的包衣膜 以上甲基丙烯酸共 聚物的合适增塑剂为 PEG 丙二
10、醇 邻苯二甲酸二乙酯 丁酯 和二醋酸甘油酯 配制包衣液时 先应 将增塑剂溶解在有机溶剂中 搅拌下加入树脂粉 若有不溶物可过滤或倾去 若要配制高浓度 约 20 应用混合溶剂 4 6 的丙酮 异丙醇用于 L00 而 1 1 者则适用于 L100 55 3 丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物 商品 Eudragit RL100 和 Eudragit RS 100 属此类共聚物 组成为丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯一 甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯 丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯比例为 1 2 Mav约为 15 万 其基本结构为 Eudragit RL 和 Eudragit RS 两者均不溶于水和消化液中 但在水中能膨胀
11、 它们的区别在于所含季 铰基团的量不同 前者含 10 氯化三甲胺基甲基丙烯酸酯 后者仅含 5 季铵基含量高者 形成的包衣 膜通透性大 故 Eudragit RL 为高渗型丙烯酸树脂 Eudragit RS 则为低渗型丙烯酸树脂 两者混合应 用可获得不同渗透性的缓释包衣膜 是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料 例如乙胺嗪以 乳糖 滑石粉 1 1 混合粉稀释 用 5 g g Eudragit RS 丙酮溶液制粒 20 目 压制成片重 110mg 的片剂 每片含檬酸乙胺嗪 52mg 采用空气悬浮法将上述片剂以 1 g g Eudragit RS RL 比例 为 100 0 50 50 60
12、 40 和 75 25 丙酮溶液包衣 用转篮法 100r min pH7 2 磷酸盐缓 冲液 测定包衣片的释药速率表明 RS RL 为 60 40 及 75 25 的包衣片为零级速率释药 前者可持 续释药 8 小时 后者可持续释药 12 小时 人体尿药法测定 RS RL 75 25 的包衣片的体内过程证明体 内乙胺嗪可持续稳态水平 12 小时 这两种聚合物的市售产品为白色细粉或透明颗粒 或制成合 12 5 异丙醇 丙酮 60 40 构成的澄清或微浊的溶液 商品名分别称为 EudragitRL12 5 和 Euragit RS12 5 两种聚合物均能溶于丙酮 二氯甲烷 甲醇以及混合溶剂如等量异丙
13、醇 丙酮和异丙醇 二氯 甲烷等中 Eudragit RL RS 的典型缓释包衣液配方为 1 Eudragit RS 12 5575邻苯二甲酸二丁酯9 EudragitRL 12 5545异丙醇 丙酮 1 l 80 涂料混悬液180 涂料混悬液配方为 滑石粉 140硬脂酸镁20 着色剂80 PEG 600020 蒸馏水40 异丙醇660 2 Eudragit RS12 5320 稀释剂 异丙醇 丙酮或二氯甲烷 280 涂料 着色混悬液1000 涂料 着色混悬液配方为 异丙醇270 滑石粉 硬脂酸镁65 二氧化钛 着色剂50 聚乙二醇5 蒸馏水10 3 丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯 2 1 共聚物
14、商品名为 Eudragit NE 30 D Mr 约为 80 万 是用乳化聚合法制成的一种含 30 分散相的白色胶 乳水分散液 具低粘度 所成包衣不溶于水和消化液 但能在其中膨胀 渗透性不佳 与其他亲水性成膜 材料如 HPMC PEG PVP 和 PVA 合用 可获得具缓释作用的包衣制剂 该分散体用时不需加增塑剂 用它制成控释包衣制剂的释药不受 PH 影响 四 硅酮弹性体 硅酮弹性体 silicone elastomer 或称硅橡胶 由于它的生理惰性及优良的生物相容性 在生物 医学中的应用已有较长的历史 硅酮弹性体早已成为许多控释给药系统必须的组成部分 例如皮下埋植剂 宫内给药器及经皮给药系统
15、的载体材料 新近又开发了硅酮弹性体胶乳作为控释包衣膜的研究 这种胶乳 包衣液是由一平均粒度为 200urn 交联的羟基端基封闭的聚二甲基硅氧烷 简称 PDMS 组成 胶乳液 PH8 2 总固体含量为 53 0 g g PDMS 作为控释包衣是否合适 主要取决于所形成膜对药物 的渗透性 由于 PDMS 的疏水性质 对亲水性和离子型化合物不易透过 为改变其通透性常在 PDMS 的 包衣处方中混入水溶性化合物如 PEG 类 甘油 乙二醇等 另还需加人补强度剂二氧化硅溶胶或二氧化钛 等增加弹性和机械强度 用含 20 PEG 8000 和二氧化硅溶胶的 PDMS 可制成以零级速率释药的氯化钾 控释包衣片
16、 包衣膜的组成 即 PEG 的 Mr PEG 的用量以及膜中硅酮弹性体与二氧化硅的比例都会明显 影响氯化钾的释放速率 此外包衣膜增重越多及包衣片经加热处理后都会使释药速率减慢 硅橡胶是由极纯的二官能团有机硅单体水解缩合而得到的高分子化合物 其基本化学结构式为 Mr 一般在 148000 以上 约含 2000 个以上的 CH3 2SiOI 链节 改变 R 的结构及比例 可获得 不同性能的硅橡胶 本品一般为无色透明的弹性体 或无色透明或带乳白光的粘稠流动体或半固体 具耐 温 耐氧化 疏水性及柔软性等特点 其缺点为抗张强度低 加入胶态二氧化硅等补强度剂为填料再进行 硫化 可以提高其抗张强度及改善弹性 硅酮弹性体构成的膜与纤维素膜及丙烯酸树脂膜不同 完全不透 水 必须加致孔剂 常用 PEG 类及抗粘剂 五 肠溶材料 不少肠溶包衣材料也可单独或与其他包衣材混合使用制成具缓释 控释或定位释放的包衣制剂 除常 用的虫胶 CAP 及前文提及的 Eudragit L 和 S 外 新近还开发了一些新的肠溶包衣材料 1 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯 Polyvinyl acetate Phthalate 简称 PV
