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1、2016 年诺贝尔生理学与医学奖 获得者：东京工业大学 Yoshinori Ohsumi（大隅良典） 发现原因：发现自体吞噬（autophagy）的机制。 研究的意义：帮助理解许多机体生理学过程中自体吞噬的重要性，比如机体如何适应饥饿，如何 对感染产生反应等，自体吞噬基因的突变会引发多种疾病发生，包括癌症和神 经变性疾病等。 自体吞噬（autophagy）的由来/ 发展历程：1. 20 世纪 50 年代中期，科学家 观察到了一种含有多种酶，能够消化蛋白质、碳水化合物和脂 质的细胞器，把它叫做溶酶体，其能够发挥降解细胞组分的重要作用。2. 20 世纪 60 年代，随着科学研究的深入，科学家发现在
2、溶酶体内部有 时候能够发现细胞组分甚至是整个细胞器。细胞似乎有一种策略能 够将大型的“货物” 运输到溶酶体中。深入的生化和显微镜分析揭示了一种能将细胞“货物” 转运到溶酶体中用于降解的新型囊泡（如图 2）。科学家将细胞通过将自身内容物裹入到膜结构中来破坏内容物，从而形成袋状的囊泡结构，这种囊泡结构能 够被运输到溶酶体进行降解的现象称为自体吞噬。研究这种现象的十分困 难，科学家当时对此知之甚少。3. 20 世纪 90 年代早期，研究者 Yoshinori Ohsumi 进行了一系列 实验，他利用面包酵母进行研究鉴别出对自体吞噬作用非常重要的关键基因，随后他进行了大量研究阐明了酵母细胞中自体吞噬作
3、用发生的分子机制，并且也在我们的机体细胞中发现了类似更为复杂的机制。 自体吞噬对于生物体而言的意义：自噬体的全新类型的囊泡，随着自噬体的形成，吞入无用的细胞组分，包括损伤的蛋白和细胞器等；最终自噬体就会同溶酶体进行融合， 进 而将细胞组分降解为小型的组分，上述过程就为细胞提供了大量的 营养物质以及用于 细胞再生的结构部件。 Yoshinori Ohsumi 所做的突破性 实验1988 年起，Yoshinori Ohsumi 关注于细胞液泡中蛋白质降解机制的研究，细胞液泡是和人类细胞溶酶体相对应的一种特殊细胞器。酵母 细 胞相对更容易研究一些，因为其经常作为科学家们研究人类细胞的良好模型，尤其是
4、酵母细胞能够被用于鉴别对复杂细胞通路非常关键的基因。但 Yoshinori Ohsumi 面临着一项挑战，那就是酵母细胞非常小，而且在显微镜下 细胞中的内在结构并不容易被区分，同时研究者也并不Figure Error! Main Document Only.大隅良典Figure Error! Main Document Only. 溶酶体Lysosome（黄色小泡）Autophagosome 自噬小体确定是否在酵母细胞中存在自体吞噬的过程， Ohsumi 推断，是否能在自体吞噬过程处于活性状态时干扰液泡中的降解过程，随后自噬体就会在液泡中 积累， 这样一来就能够在显微镜下观察到。随后研究者 Y
5、oshinori Ohsumi 培养了缺失液泡降解酶类的酵母突变体，同时通过使得细胞 饥饿来刺激自体吞噬作用的 发生（如图 3）随着时间过去，细胞液泡中慢慢充满了小型的囊泡结构，而且 这些囊泡结 构并不会被降解。 这些囊泡结构就是自噬体，而且研究者的 实验证明了在酵母细胞中的确存在自体吞噬 过程，尽管该过程非常重要，但如今仅 有 Yoshinori Ohsumi 一种方法来鉴别参与自体吞噬过程的关键基因并且对其进行特性研究， 这是一项突破性的发现 。图 3 中，酵母细胞中（左侧）存在着和哺乳 动物细胞溶酶体相 对应的名为“液泡”（空泡）结构的大型细胞区室， Yoshinori Ohsumi 开
6、发了缺失液泡降解酶类的酵母，当这些酵母细胞处于饥饿状态下时，自噬体就会在液泡中（中间图）不断积累。研究者的实验结果表明，自体吞噬过程存在于酵母 细胞中，下一步 Ohsumi 对成千上万个酵母突变体（右侧图）进行了研究，并且 鉴别出了对自体吞噬过 程非常重要的基因。 自体吞噬基因被发现Yoshinori Ohsumi 利用其工程化的酵母菌株进行研究，即在饥饿状态下能够积累自噬体的酵母细胞。如果对自体吞噬作用重要的基因 处于失活状 态下自噬体的积累过程并不会发生。于是 Ohsumi 将酵母细胞暴露于一种特殊的化学物中，这种化学物能够随机引发多种基因发生突变，随后研究者就能 够诱导 酵母细胞发生自噬
7、作用，在发现酵母细胞中存在自噬过程的一年内，研究者 Yoshinori Ohsumi 还鉴别出了第一批对自噬作用非常重要的基因，在接下来的一系列研究中，研究者对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了特性研究和描述， 结果表明， 自体吞噬 过程能够被一系列级联的蛋白质和蛋白质复合体所控制，每一种蛋白 质或蛋白质复合体都能 够调节自噬体开Figure Error! Main Document Only. 实验Figure Error! Main Document Only. 自体吞噬基因始和形成的不同阶段的发生。 （图 3） 自噬作用是细胞中必要的一种免疫机制在机体感染后，自噬能够消灭 外来入侵的细菌和病毒，而且自噬对于胚胎发育和细胞分化也很关键，细胞还能 够利用自噬来消除损伤的蛋白 质和细胞器， 这种细胞内部的质量控制机制对于应对老化带来的副作用也发挥着至关重要的作用。干扰自噬作用或许和老年人患帕金森疾病、 II 型糖尿病（细胞表面缺少胰岛素受体）及其它机体障碍直接相关，自噬基因的突变往往也会引 发遗传性疾病的发生，干扰自体吞噬过程或许会诱发机体癌症发生，如今研究者需要进行更为深入的研究来开发新型靶向作用自噬作用的疗法来治疗多种类型的疾病。
