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1、降糖药物 糖尿病药物治疗需面对的问题 选择何种或哪些药物开始治疗 起始量是多少 血糖可降低多少 怎么调整剂量 会不会出现低血糖 九大类降糖药物 双胍类药物 双胍类药物 种类苯乙双胍二甲双胍 Adiposetissue 二甲双胍 抗高血糖作用机制 改善胰岛素抵抗 全面控制空腹和餐后高血糖 二甲双胍作用地位 Cusi 2000 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 型糖尿病 中心性肥胖 高血压 TG HDL PAI 1 纤维蛋白原 脂毒性 减少心血管疾病 高血糖 50 70mg dl胰岛素抵抗 15 30 甘油三酯 20 胆固醇 5 8 体重下降或不增加纤溶系统异常改善血管作用有益 Cusi DeFronzo
2、 DiabetesReviews 6 89 1998 二甲双胍超越降糖的益处全面控制心血管病多重危险因素 二甲双胍剂量 疗效依赖性研究 最佳疗效2000mg 天 可降低HbA1c达2 500mg 1000mg 1500mg 2000mg 2500mg HbA1C p 0 001 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 双胍类药物副作用 常见有消化道反应恶心 呕吐 腹胀 腹泻最严重 乳酸性酸中毒 每年10万人中约有3人发病 多发于老年人 肾功能不全的患者尤要注意 应用二甲双胍应注意的几个问题 用法用量 首剂 500mgBid随餐或餐后服用逐渐加量至500mgTid 禁忌证 肌
3、酐 1 4mg dl GFR 60ml min 使用静脉内造影剂当天肝功能不全感染 酗酒缺氧或接受大手术 磺脲类 磺脲类降糖药物的种类 特点 化学名英文名每片剂量 mg 剂量范围 mg d 作用时间 h 肾脏排泄 格列本脲Glibenclamide2 52 5 15 016 2450格列吡嗪Glipizide52 5 30 08 1289格列吡嗪控释片55 206 12格列齐特Gliclazide8080 32010 2080格列齐特缓释片3030 12012 20格列喹酮Gliquidone3030 18085格列美脲Glimepiride1 21 82460 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B
4、细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体结合 关闭K 通道 开启Ca 通道 细胞内Ca 升高 促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为 低血糖 体重增加 高胰岛素血症 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长可能的心血管不良反应 有争论认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道 妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 磺脲类药物临床应用的注意点 降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关 新诊断 FBS 13 9mmol L 有较好胰岛功能 胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退 肌酐清除率30 60ml min 宜选用格列喹
5、酮一般每天最大剂量用到4片 6片不用于B细胞功能衰竭 急性代谢紊乱 严重并发症 妊娠药物影响 阿司匹林 别嘌呤醇 丙磺舒 酒精 利尿剂 什么是磺脲类药物失效 原发性失效 第一次使用 至最大剂量 连续4 6周仍效果不佳 称为原发性失效 发生率10 选错对象 继发性失效 最初一个月或更长时间内有效 以后效果渐差 将药量加至足量 仍不能控制血糖 年发生率 5 10 用药5年后 约30 主要是 胰岛B细胞功能下降 失效 空腹血糖高于10mmol L HbA1c 9 5 值得注意的是 有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖 是因为进食控制不严格 运动过少或未按医嘱服药 这种情况不属于继发性失效 磺脲类
6、的失效 磺脲类药物失效 重新审查适应症 LADA 胰岛素治疗 肥胖 二甲双胍治疗 改善饮食疗法和运动疗法 坚持正确的服用方式 换用其他磺脲类药物 胰岛素 磺脲类联合应用 格列奈类 格列奈类的种类 氯茴苯酸类 瑞格列奈 诺和龙 孚来迪 餐前10分钟内服用 剂量范围是0 5 16mg 日苯丙氨酸衍生物 那格列奈 唐力 餐前5 10分钟内服用 格列奈类的作用机制及特点 主要作用部位在胰腺 不影响心血管快开快闭 刺激早相胰岛素 模拟生理性胰岛素分泌 预防高胰岛素血症 低血糖发生率低进餐服药 餐前10 15分 不进餐不服药 提供糖尿病患者灵活方便的服药方式 格列奈类临床应用注意点 吸收快 起效快和作用时
7、间短降低餐后血糖为主不与磺脲类联用副作用 低血糖 体重增加 较轻 严重肾功能或肝功能不全的患者不用 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类thiazolidinedione TZD 吡格列酮 pioglitazone 罗格列酮 rosiglitazone 噻唑烷二酮类的作用机理 高选择性激活PPAR peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 过氧化物酶增殖体激活受体 促进外周组织胰岛素利用 GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用可降低瘦素 肥胖基因和肿瘤坏死因子 减少胰岛素抵抗 噻唑烷二酮类药物的临床应用 单独使用时不导致低血糖常见副作用 体重增加和
8、水肿 与胰岛素联用时更明显心力衰竭 NYHA心功能分级 级以上 活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2 5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物可引起头痛 乏力 腹泻 贫血和红细胞减少 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖Acarbose伏格列波糖Voglibose 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用 主要降餐后血糖适用于碳水化合物为主要食物成分的患者防止或延缓IGT进展为2型糖尿病主要副作用为消化道反应单独使用不引起低血糖 合用患者出现低血糖 需使用葡萄糖或蜂蜜 胰高糖素样多肽1 GLP 1 GLP 1是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽 GLP 1 胰高糖素样肽 1 是一
9、种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L 细胞分泌1通过进食反应分泌2 直接腔内刺激和间接神经刺激 是肠促胰素家族成员之一肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP是另一种肠促胰素2 1 Druckeretal ProcNatlAcadSciU S A1987 84 3434 8 2 Drucker368 1696 705 人体内GLP 1具有多重生理作用 BaggioLL etal Gastroenterology 2007 132 6 2131 57 GLP 1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制 HenquinJ Diabetes49 1751 1760 2000 作用机制 肠道GLP 1释放 无活性GL
10、P 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 GLP 1受体激动剂 34 二肽基肽酶 4 DPP 4 GLP 1受体激动剂通过激动GLP 1受体而发挥降低血糖的作用 DDP 4抑制剂 常用列汀类药物比较 1 利格列汀片中文说明书2 盐酸西格列汀片中文说明书3 维格列汀片中文说明书4 沙格列汀片中文说明书5 阿格列汀片中文说明书 DDP 4抑制剂的作用机制 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂通过抑制DPP 4而减少胰升糖素 1 GLP 1 在体内的失活 增加GLP 1在体内的水平GLP 1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 DDP 4抑制剂的临床应用 单独使用DPP 4
11、抑制剂不增加低血糖发生的风险 也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时 应注意按照药物说明书来减少药物剂量 胰高糖素样多肽1 GLP 1 受体激动剂 胰高糖素样多肽1 GLP 1 受体激动剂 剂量范围 mg d 作用时间 h 半衰期 h 艾塞那肽Exenatide0 01 0 02102 4利拉鲁肽Liraglutide0 6 1 82413激动GLP 1受体而发挥降低血糖的作用GLP 1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌能延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 GLP 1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 胃肠运动 动物试验 认知与记忆功能
12、 保护与改善功能 胰高糖素样多肽1 GLP 1 受体激动剂 有显著的降低体重作用单独使用不明显增加低血糖发生的风险常见胃肠道不良反应 如恶心 呕吐等 多为轻到中度 主要见于初始治疗时 副作用可随治疗时间延长逐渐减轻有胰腺炎病史的患者禁用此类药物 DPP 4抑制剂与GLP 1类似物的差异 SGLT2抑制剂 肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用 GerichJE DiabetMed 2010 27 136 142WrightEMetal JInternMed 2007 261 32 43 葡萄糖的滤过 180g d 葡萄糖的重吸收 180g d 葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环 葡萄糖输入 250g
13、d 饮食摄入 180g d葡萄糖生成 70g d糖异生 肝脏 肾脏 肝糖原分解 肝脏 葡萄糖利用 250g d 脑 125g d肾脏 25g d身体的其他部分 100g d 每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡 净余 0g 天 正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1 2 Abdul GhaniMAetal EndocrPract 2008 14 782 790 BaysH CurrMedResOpin 2009 25 671 681 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠 葡萄糖共转运蛋白 SGLTs SGLT 1andGLUT1 SGLT 2andGLUT2 集合管 近曲小管 肾小球 远
14、曲小管 葡萄糖滤过 S1 90 S3 10 髓袢 葡萄糖重吸收 无 痕量葡萄糖排出 SGLT 钠 葡萄糖共转运蛋白 GLUT 易化扩散的葡萄糖转运蛋白 SGLT2特异性高 选择性高 是最重要的葡萄糖转运体 WrightEM etal JIntMed2007 261 32 43 SGLT1基因突变会导致葡萄糖 半乳糖吸收不良综合征 主要症状是严重腹泻 SGLT2抑制剂 减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果 EMWright AmJPhysiolRenalPhysiol2001 280 F10 8YJLee etal KidneyInt Suppl2007 106 S27 35 SHan Diabet
15、es 2008 57 1723 9 Dapagliflozin Summaryofproductcharacteristics Bristol MyersSquibb AstraZenecaEEIG 2012 选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降 直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制 和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补 对难治性2型糖尿病患者也有疗效 多余葡萄糖尿液排出增加 p 0 05 RahmouneH etal Diabetes2005 54 3427 34 2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加 研究采用免疫隔离 并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮
16、细胞 HEPTECs 对其进行原代培养 高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13 氨基肽酶以及SGLT2 碱性磷酸酶 通过检测相关标记物的表达情况 评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能 SGLT2抑制剂 达格列净 Dapagliflozin 卡格列净 Canagliflozin 恩格列净 Empagliflozin 伊格列净 Ipragliflozin 托格列净 TofogliflozinHydrate 鲁格列净 Luseogliflozin Ertugliflozin 商品名 Steglatro 与全因死亡 心血管死亡 心血管病变 心力衰竭 肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关降低成人2型糖尿病合并CVD患者心血管死亡风险的适应症还具有抑制钠离子重吸收 轻度利尿作用 以及减重作用 所以对于合并肥胖 高血压的2型糖尿病患者也是一剂良药 SGLT2抑制剂临床应用 SGLT2抑制剂临床应用注意事项 开始SGLT 2i治疗之前需评估肝肾功能情况 在轻中度肝功能不全时无需调整剂量 在重度肝功能不全不建议使用 治疗过程中每年至少监测1次监测肾功能 1 泌尿生殖道感染发生
