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1、P D 吐故纳新 糖尿病治疗的新靶点 P D 目录 Outstanding奖 解析瘦素 从信号到通路 利拉鲁肽 GLP 1类似物 相关进展 P D MartinGMyers Jr M D Ph DMichigan医学院内分泌代谢室 70thADAoutstanding奖 解析瘦素 从信号到通路 Presentationtitle Slideno4 Date 两种突变小鼠 ob ob小鼠ob基因突变 造成其编码的蛋白leptin缺乏db db小鼠瘦素受体突变所致 均表现为肥胖 糖尿病 神经内分泌失调 饥饿反应 Presentationtitle Slideno5 Date leptin和其受体l
2、epRb 影响进食 葡萄糖稳定和内分泌功能 Presentationtitle Slideno6 Date leptin基因突变 Presentationtitle Slideno7 Date leptin受体基因突变 Presentationtitle Slideno8 Date Leptin是怎样发挥作用的 Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用 Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用 Presentationtitle Slideno9 Date Leptin的信号通路 Presentationtitle Slideno10 Date Leptin的信号通路 能
3、量平衡葡萄糖稳定内分泌功能 Presentationtitle Slideno11 Date leptin受体后通路位点突变影响下游功能 肥胖 糖尿病 Presentationtitle Slideno12 Date 利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路 Presentationtitle Slideno13 Date 多种leptin受体后突变模型 Presentationtitle Slideno14 Date 小鼠与db db小鼠的体重和进食相似 体重 进食 与WT组比较 Presentationtitle Slideno15 Date 小鼠血糖中度升高 血糖 Presentation
4、title Slideno16 Date lepRb jak2通路不影响能量平衡 影响葡萄糖稳定 Presentationtitle Slideno17 Date lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重 Presentationtitle Slideno18 Date lepRb变异模型 SHP2 SOCS3突变 Presentationtitle Slideno19 Date SHP2 SOCS3突变小鼠体重下降 进食减少 体重 进食 HF Presentationtitle Slideno20 Date SHP2 SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加 血糖恢复正常 体重 同时血
5、糖恢复正常 Presentationtitle Slideno21 Date lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重 Presentationtitle Slideno22 Date lepRb变异模型 STAT5突变 Presentationtitle Slideno23 Date STAT5突变对体重仅有轻微影响 基本不影响进食 体重 Presentationtitle Slideno24 Date STAT5突变可轻微增加脂肪含量 Presentationtitle Slideno25 Date STAT5突变不影响葡萄糖稳定 血糖胰岛素 Presentationtitle Slide
6、no26 Date STAT3是重要调节位点吗 Presentationtitle Slideno27 Date lepRb变异模型 STAT3突变 Presentationtitle Slideno28 Date STAT3突变引起小鼠肥胖 体重体脂 与WT组比较 与db db比较 Presentationtitle Slideno29 Date STAT3突变引起进食增加 而血糖受进食量影响 进食 血糖 Presentationtitle Slideno30 Date STAT3信号通路直接影响进食和能量平衡 间接影响葡萄糖稳定 Presentationtitle Slideno31 Da
7、te Leptin是怎样发挥作用的 Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用 Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用 Presentationtitle Slideno32 Date 大脑存在多种表达leptin受体的神经元 Presentationtitle Slideno33 Date 表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同 代谢作用vs生殖作用 Presentationtitle Slideno34 Date PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少 雌性雄性 Presentationtitle Slideno35 Date PMV敲除Lep
8、Rb的雌鼠血糖明显低于雄鼠 雌性 雄性 Presentationtitle Slideno36 Date 表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同 代谢作用vs生殖作用 Presentationtitle Slideno37 Date 表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同 代谢作用vs生殖作用 进入繁殖期 Presentationtitle Slideno38 Date 这些神经元控制了大脑的那些区域 涉及了哪些神经递质 怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定 怎样作为临床治疗的靶点 未来研究方向多种表达LepRb神经元 Presentationtitle Slideno3
9、9 Date 目录 Outstanding奖 解析瘦素 从信号到通路 利拉鲁肽 GLP 1类似物 相关进展 Presentationtitle Slideno40 Date 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 Presentationtitle Slideno41 Date 理想的干预措施 时间 正常范围 需要药物治疗 体重 糖尿病并发症 葡萄糖 心血管风险 细胞功能 低血糖 理想的干预措施需要解决上述问题 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 Presentationtitle Slideno42 Da
10、te 利拉鲁肽 每日注射一次的GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 Presentationtitle Slideno43 Date 利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 运动减少 动物试验 认知与记忆功能 保护与改善功能 Presentationtitle Slideno44 Date 试验前9小时 对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂 交叉 检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使 细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平 Changetal Diabetes2003
11、52 1786 91 单次剂量的利拉鲁肽可恢复 细胞的葡萄糖敏感性 Dataaremean SEM type2diabetespatients n 10 Presentationtitle Slideno45 Date 利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌 安慰剂 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl 1 A128 数据为平均 SEM 2型糖尿病患者 n 11 Presentationtitle Slideno46 Date 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌 Adaptedfrom 1 Naucketal Diabetes2003 52 Suppl1 A128
12、Dataaremean SEM 对应的血糖平台水平mmol l mg dl 利拉鲁肽 体重7 5 g kg n 11 安慰剂 n 11 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答 胰高糖素 pq ml 分钟 0 60 120 180 240 40 80 120 160 4 3 77 3 7 67 3 0 54 2 3 41 Presentationtitle Slideno47 Date 利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中 细胞量 Adaptedfrom 1 Sturisetal BrJPharmacol2003 140 123 32 2 R
13、olinetal AmJPhysiolEndocrinolMetab2002 283 E745 52 Dataaremean SEM Presentationtitle Slideno48 Date 利拉鲁肽促进人胰岛 细胞增殖 并减少IL 1 引起的凋亡 Diabetes2009 58 Suppl 1 A410 P 1592 对照 Lira300nM 凋亡检测 增殖检测 p 0 05 p 0 05 Presentationtitle Slideno49 Date 利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的不同阶段 饮食 锻炼 开始口服药 加用另一种口服药 加用第三种口服药或开始使用胰岛素 利拉鲁肽单用v
14、s SULEAD3 利拉鲁肽 METvs SU METLEAD2 利拉鲁肽 SUvs TZD SULEAD1 利拉鲁肽 MET TZDvs MET TZDLEAD4 利拉鲁肽 Met SUvs 甘精胰岛素 Met SULEAD5 利拉鲁肽 MET和 或SUvs Exenatide MET和 或SULEAD6 LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes Allstudies26weeks duration LEAD3 52weeks allRCT allwithdoubledummyexceptLEAD5vs glargine Marreetal Diab
15、etes2008 57 Suppl 1 A4 LEAD1 Naucketal DiabetesCare publishedonline10 2337 dc08 1355 LEAD2 Garberetal TheLancet earlyonlinepublication 25Sept2008 LEAD3 Zinmanetal Diabetologia2008 51 Suppl 1 Poster898 LEAD4 Russell Jonesetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A159 LEAD5 Blondeetal CanJDiabetes2008 32 Suppl A10
16、7 LEAD6 Presentationtitle Slideno50 Date 单用 研究1573LEAD 3 利拉鲁肽1 8 SU 格列美脲8mg 利拉鲁肽1 2 二甲双胍 利拉鲁肽1 2 二甲双胍 利拉鲁肽0 6 二甲双胍 SU 二甲双胍 安慰剂 二甲双胍 利拉鲁肽1 8 研究1572LEAD 2 联合二甲双胍 SU 利拉鲁肽0 6 SU 利拉鲁肽1 2 SU TZD SU 利拉鲁肽1 8 联合SU 研究1436LEAD 1 SU 安慰剂 二甲双胍 SU 利拉鲁肽1 8 二甲双胍 SU 安慰剂 二甲双胍 SU 甘精胰岛素 联合二甲双胍 SU 研究1697LEAD 5 二甲双胍 TZD 利拉鲁肽1 8 二甲双胍 TZD 利拉鲁肽1 2 二甲双胍 TZD 安慰剂 联合二甲双胍 TZD 研究1574LEAD 4 LEAD临床研究项目 分组和剂量 Presentationtitle Slideno51 Date LEAD研究 基线资料 Marreetal Diabetes2008 57 Suppl 1 A4 LEAD1 Naucketal DiabetesCare publishedon
