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1、 作者 周黎明万莉红孙晓东刘寅张媛媛 单位 四川大学 第四十五章 抗病毒药和抗真菌药 第一节抗病毒药 第二节抗真菌药 重点难点 常用抗病毒药和抗真菌药的分类和药理作用机制 常用抗病毒药和抗真菌药的代表性药物的临床应用和不良反应 其他抗病毒药和抗真菌药的特点和概况 抗病毒药 第一节 一 利巴韦林 ribavirin 药理学 第9版 一 广谱抗病毒药 1 药理作用及机制 体外具有抑制呼吸道合胞病毒 流感病毒 甲肝病毒 腺病毒等多种病毒生长作用 进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化 产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂 抑制肌苷单磷酸脱氢酶 流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶 从而引起细胞内鸟苷三磷酸
2、的减少 损害病毒RNA和蛋白合成 药理学 第9版 2 药代动力学 口服吸收迅速 生物利用度约45 在呼吸道分泌物中浓度高于血药浓度 3 临床应用 对急性甲型和乙型肝炎有一定疗效 治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳 4 不良反应 常见不良反应有贫血 乏力等 停药后即消失 与齐多夫定有拮抗作用 二 干扰素 interferon 药理学 第9版 临床主要用于急性病毒感染性疾病如流感及其他上呼吸道感染性疾病 病毒性心肌炎 流行性腮腺炎 乙型脑炎等和慢性病毒性感染如慢性活动性肝炎等 另外还广泛用于肿瘤治疗 1 药理作用及机制 2 临床应用 具有广谱抗病毒作用 对病毒穿透细胞膜 脱壳 mRNA合成
3、蛋白翻译后修饰 病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用 不同病毒对IFNs的敏感性差异较大 一 核苷反转录酶抑制药 NRTIs 药理学 第9版 二 抗HIV药 代表药物齐多夫定 zidovudine 为脱氧胸苷衍生物 治疗HIV感染的首选药 须与其他抗HIV药合用 1 药理作用及机制 2 临床应用 对HIV 1和HIV 2都有抑制作用 在体内经胸苷酸激酶活化后插入病毒DNA而发挥抗病毒作用 二 非核苷反转录酶抑制药 NNRTIs 药理学 第9版 代表药物奈韦拉平 nevirapine 常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV 1成人和儿童患者 1 药理作用及机制 2 临床应用 特异性抑制HIV 1
4、逆转录酶 对HIV 2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用 三 蛋白酶抑制药 PI 药理学 第9版 代表药物茚地那韦 indinavir 临床一般与抗逆转录病毒制剂 如 核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂 合用治疗成人的HIV I感染 1 药理作用及机制 2 临床应用 抑制蛋白酶而阻止前体蛋白裂解 导致未成熟的非感染性病毒颗粒堆积 进而产生抗病毒作用 四 整合酶抑制药 integraesinhibitor 药理学 第9版 代表药物拉替拉韦 raltegravir 适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用 用于治疗人类免疫缺陷病毒I型 HIV I 感染 1 药理作用及机制 2 临床应用 可抑制HIV整
5、合酶的催化活性 对包括DNA聚合酶 和 在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用 五 进入抑制药 entryinhibitor 药理学 第9版 代表药物马拉维若 maraviroc 属于小分子CCR5拮抗剂 可阻断宿主CD4细胞上的CCR5蛋白 在R5病毒进入T细胞前将其阻止在细胞膜外面 六 融合酶抑制剂 fusioninhibitor 代表药物恩夫韦肽 enfuvirtide 可与病毒包膜糖蛋白的GP41亚单位上的第一个七肽重复结构 HR1 相结合 以阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变 防止病毒融合进入细胞内 一 阿昔洛韦 aciclovir 药理学 第9版 三 抗疱疹病毒药 为人工合成的嘌呤核
6、苷类衍生物 是广谱高效的抗病毒药 是目前最有效的抗I型和 型单纯疱疹病毒 HSV 药物之一 对水痘带状疱疹病毒 VZV 和EB病毒等其他疱疹病毒有效 对正常细胞几乎无影响 而在被感染的细胞内在病毒腺苷激酶和细胞激酶的催化下 转化为三磷酸无环鸟苷 对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用 阻滞病毒DNA的合成 1 药理作用及机制 药理学 第9版 2 药代动力学 口服吸收差 生物利用度仅为15 20 血浆蛋白结合率低 主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄 3 临床应用 为HSV感染的首选药 局部应用治疗疱疹性角膜炎等 口服或静注可有效治疗单纯疱疹脑炎 生殖器疱疹 免疫缺陷病患者单纯疱疹感染等 4 不良反应
7、常见不良反应为胃肠道功能紊乱 头痛和斑疹 一 金刚烷胺 amantadine 和金刚乙胺 rimantadine 药理学 第9版 主要用于预防A型流感病毒的感染 金刚烷胺尚具有抗震颤麻痹作用 1 药理作用及机制 2 临床应用 其 甲基衍生物可特异性抑制A型流感病毒 大剂量也可抑制B型流感病毒 风疹和其他病毒 主要作用于病毒复制早期 通过防止A型流感病毒进入宿主细胞 干扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移而发挥作用 四 抗流感病毒药 二 奥司他韦 oseltamivir 和扎那米韦 zanamivir 药理学 第9版 临床用于成年患者和12岁以上的青少年患者 治疗由A型和
8、B型流感病毒引起的流感 1 药理作用及机制 2 临床应用 奥斯他韦的活性代谢产物是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制药 扎那米韦通过抑制流感病毒的神经氨酸酶 抑制病毒从被感染的细胞中释放 从而减少甲型或乙型流感病毒的传播 一 抗乙肝病毒药物 药理学 第9版 主要有干扰素 利巴韦林 拉米夫定和核苷类似物 五 抗肝炎病毒药 拉米夫定 lamivudine 为胞嘧啶衍生物 能抑制HBV的复制 有效治疗慢性HBV感染 成为目前治疗HBV感染最有效的药物之一 口服生物利用度已超过80 不良反应主要为头痛 失眠 疲劳和胃肠道不适等 阿德福韦酯 adefovirdipivoxil 是一种无环腺嘌呤核苷同系物
9、 口服后为体内酯酶水解 释放出阿德福韦而起作用 除抑制HBV的复制外 尚可促进ALT复常 改善肝组织炎症 坏死和纤维化 二 抗丙肝病毒药 药理学 第9版 特异性靶向HCV抗病毒治疗药是丙肝治疗的新药 因其可以特异性 直接作用于HCV而被称为直接抗病毒药物 direct actingantiviralagent DAA 索非布韦 sofosbuvir 在细胞内代谢形成的活性尿苷三磷酸类似物 通过抑制HCVNS5BRNA聚合酶而掺入至HCVRNA 从而导致HCV基因组复制终止 目前已批准索非布韦联合利巴韦林用于治疗基因 型和 型HCV感染 索非布韦联合PEG INF 和利巴韦林 则可用于基因 型和
10、 型CHC初治患者的治疗 抗真菌药 第二节 一 两性霉素B amphotericinB 药理学 第9版 一 抗生素类抗真菌药 1 药理作用及机制 几乎对所有真菌均有抗菌活性 为广谱抗真菌药 高浓度时有杀菌作用 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合 从而改变膜通透性 引起真菌细胞内小分子物质 如氨基酸 甘氨酸等 和电解质 特别是钾离子 外渗 导致真菌生长停止或死亡 药理学 第9版 2 药代动力学 口服生物利用度仅5 肌内注射难吸收 主要在肝脏代谢 代谢产物中约5 的原型药缓慢由尿中排出 3 临床应用 静脉滴注用于治疗深部真菌感染 真菌性脑膜炎时 除静脉滴注外 还需鞘内注射 口服仅用于肠
11、道真菌感染 局部应用治疗皮肤 指甲及黏膜等表浅部真菌感染 4 不良反应 两性霉素B不良反应较多 常见寒战 发热 头痛 呕吐 厌食 贫血 低血压 低血钾 低血镁 血栓性静脉炎 肝功能损害 肾功能损害等 二 灰黄霉素 grifulvin 药理学 第9版 为非多烯类抗生素 对生长旺盛的真菌起杀灭作用 而对静止状态的真菌只有抑制作用 对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用 灰黄霉素可沉积在皮肤 毛发及指 趾 甲的角蛋白前体细胞中 干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管 抑制其有丝分裂 此外 作为鸟嘌呤的类似物 竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中 从而干扰真菌细胞DNA合成 主要用于各种皮肤
12、癣菌的治疗 对头癣疗效较好 指 趾 甲癣疗效较差 药理学 第9版 二 唑类抗真菌药 可分成咪唑类 imidazoles 和三唑类 triazoles 咪唑类包括酮康唑 咪康唑 益康唑 克霉唑和联苯苄唑等 酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药 三唑类包括伊曲康唑 氟康唑和伏立康唑等 可作为治疗深部真菌感染的首选药 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成 使真菌细胞膜缺损 增加膜通透性 进而抑制真菌生长或使真菌死亡 酮康唑 ketoconazole 药理学 第9版 是第一个广谱口服抗真菌药 口服可有效地治疗深部 皮下及浅表真菌感染 亦可局部用药治疗表浅部真菌感染 酮康唑口服生物利用度个体差异较大 与
13、食品 抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度 口服酮康唑不良反应较多 常见有恶心 呕吐等胃肠道反应 以及皮疹 头晕 嗜睡 畏光等 偶见肝毒性 咪康唑和益康唑 药理学 第9版 三 丙烯胺类抗真菌药 代表药物特比萘芬 terbinafine 在毛囊 毛发 皮肤和甲板等处长时间维持较高浓度 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染 可与唑类药物或两性霉素B合用于深部真菌感染 1 药理作用及机制 2 临床应用 为鲨烯环氧酶的抑制药 从而抑制鲨烯转化为羊毛固醇 羊毛固醇向麦角固醇的转化也被阻断 继而影响真菌细胞膜的结构和功能 药理学 第9版 四 嘧啶类抗真菌药 代表药物氟胞嘧啶 f
14、lucytosine 主要用于隐球菌感染 念珠菌感染和着色霉菌感染 疗效不如两性霉素B 由于易透过血脑屏障 对隐球菌性脑膜炎有较好疗效 1 药理作用及机制 2 临床应用 是人工合成的广谱抗真菌药 通过胞嘧啶透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内 在胞嘧啶脱氨酶的作用下形成抗代谢物5 氟尿嘧啶 再转变为5 氟尿嘧啶脱氧核苷 抑制胸腺嘧啶核苷合成酶 影响DNA的合成 抗病毒药可通过抑制病毒进入和融合 插入病毒DNA 抑制病毒复制过程中的逆转录酶 蛋白酶 整合酶 DNA多聚酶 胸苷酸合成酶等多种途径发挥抗病毒作用 抗真菌药可通过抑制真菌细胞膜中的麦角固醇的生物合成 与之结合而增加膜通透性 干扰微管蛋白聚合 干扰细胞壁合成 抑制DNA合成等多种途径发挥抗真菌作用
