《抗生素的药代及药效动力学特点PPT参考幻灯片》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗生素的药代及药效动力学特点PPT参考幻灯片（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗生素的药代及药效动力学特点 1 药代动力学 血清 组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学 血清 组织 体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系 2 时间 血浆浓度变化曲线 传统抗生素的药代动力学特点 AmsdenGWetal In MandellGL BennettJE DolinR eds PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases 5thed Philadelphia Pa ChurchillLivingstone 2000 253 261 Reproducedwithpermission Permissionconveyedthroug
2、hCopyrightClearanceCenter Inc 这条时间 血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段 吸收 分布 代谢和清除 大部分传统抗生素在数小时内被清除 3 吸收血清排泄 传统抗生素的药代动力学 组织间隙 细胞 对传统抗生素来说 药物吸收入血 弥散到组织间液 极少甚至没有浸润到组织细胞 4 传统抗生素 典型的 内酰胺类抗生素 的组织渗透性 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积 因此组织浓度一般都要比血清浓度低 以 内酰胺类为例 组织 血清浓度比率低
3、于1 1 5 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 抗生素的药效学 6 24 hrAUC MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint Antibioticconcentration MIC Time 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 抗生素的药效学 7 T MIC是预测体内 内酰胺疗效的主要PK PD参数T MIC达40 50 就可获85 100 细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时 T MIC需达
4、90 100 故宜持续静脉滴注有PAE时 T MIC需达50 60 故必须多次给药方案 内酰胺类 8 氨基糖苷类 浓度依赖性杀菌剂 有较长PAE 体外1 3h 体内10h PK PD参数Cmax MIC和AUC24 MIC最佳参数值为Cmax MIC 8 12 药效学折点 除心内膜炎患者 腹透 血透患者 大面积烧伤患者外 推荐每日1次给药 9 氟喹诺酮类 浓度依赖型杀菌剂 1 5 2 5h后效应PK PD参数AUC24 MIC最佳参数值 breakpoint G 细菌AUC24 MIC为125 24h期间平均AUC相当于MIC5倍 临床治愈率80 细菌学治愈率82 SPAUC24 MIC为25
5、 32 10 大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类PK PD参数T MIC最佳参数值T MIC40 50 希舒美 等新一代大环内酯类PK PD参数AUC24 MIC最佳参数值AUC24 MIC 25 11 独特的药代 治疗的突破 希舒美 的药代动力学 12 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 分子结构 希舒美 为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物其分子式为C38H72N2O12 分子量为748 001希舒美 为红霉素衍生物 在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2 并增加一个碳原子使希舒美 成为15元环结构3 通过这样的化学修饰 显著地改变了这些
6、药物的化学 微生物学及药物动力学特性 13 希舒美 药代动力学 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 14 希舒美 药代动力学 血清浓度 时间曲线 成人单剂500mg口服 摘自FouldsGetal JAntimicrobChemother 1990 25 suppl 73 82 获准使用 请参见完整处方资料 和传统抗生素不同 单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度 15 FouldsG etal JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 73 82 健康志愿者 口服或静脉给予希舒美 50
7、0mg后的血清药物浓度曲线 希舒美 药代动力学 16 健康志愿者口服希舒美 每日500mg 联服3天或第一天服用500mg 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度 3 Day 5 Day 288 240 192 144 96 48 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 时间 小时 平均药物浓度 mg L Dataonfile PfizerInc 希舒美 药代动力学 17 口服给药后 希舒美 快速吸收入血 希舒美 药代动力学 FouldsG JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 73 82WildfeuerA JAntimicrobCh
8、emother1993 31 SupplE 51 56HopkinsS AmJMed1991 91 40s 45s 血清药物峰浓度0 4mg l多房室分布 下降缓慢 500mg 口服后 经小肠快速吸收2 3小时血清浓度达峰值 年龄 抗酸药物不影响吸收与食物同服不影响吸收 18 吸收后希舒美 快速分布到组织中 希舒美 药代动力学 希舒美 不单单分布在组织间液 同时也在组织细胞内蓄积 但是药物在细胞内不受限制 希舒美 同时也弥散到细胞外 回到组织间液和血流 细胞 组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 3
9、1 suppl 39 50 高而稳定的组织浓度 19 FouldsG ShepardRM JohnsonRB Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues JAntimierobChemother1990 25 SupplA 73 82 希舒美 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度 SD 希舒美 药代动力学 20 a 首次给药后2 4小时标本b 首次给药后10 12小时标本c 首次给药250mg bid q12hd 单次给药500mg后19小时 健康成人口服希舒美 500mg后的组织浓度 FouldsGetal JAntim
10、icrobChemother 1993 31 suppl 39 50 希舒美 药代动力学 21 希舒美 500mg单剂给药后4天 各组织中浓度 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 希舒美 药代动力学 22 内酰胺类和希舒美 的组织穿透性 组织 血清比例 希舒美 药代动力学 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 Omnicef packageinsert NorthChi
11、cago Ill AbbottLaboratories 2000 23 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 希舒美 药代动力学 单剂给予希舒美 500mg后 24 对希舒美 组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次 疗程5天的方案 第1天500mg 第2 5天250mg 治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内 预期许多组织中药物浓度将大于2mg kg 明显高于常见致病菌的MIC90 Fou
12、ldsG ShepardRM JohnsonRB Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues JAntimierobChemother1990 25 SupplA 73 82 希舒美 药代动力学 25 BaidwinDR WiseR AndrewsJM AshbyJP HoneybourmeD AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection EurRespirJ1990 3 886 90 希舒美 药代动力学 26 扁桃体前列腺子宫颈血清 2 5 10 20 50
13、 0 0 01 0 05 0 1 0 2 0 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 天 1 0 浓度 mg kg或mg l 化脓性链球菌 A组 肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体 流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 MIC90 希舒美 500mg 每日一次 连服3天 希舒美 药代动力学 27 FouldsG etal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 希舒美 在呼吸道组织 肺泡巨嗜细胞中高浓度 长时间的持续存在 行选择性肺部手术病人使用希舒美 后肺内各部位的药物浓度 希舒美 药代动力学 28 希舒美 1 2g口服后有关组织穿透性的药物动力学
14、数据提示 药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如 沙眼衣原体 解脲脲原体 淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90 组织浓度是血清浓度的10 100倍平均组织半衰期长达68小时 保证了临床治愈率 希舒美 药代动力学 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 29 希舒美 与 内酰胺类 传统大环内酯类和喹诺酮类不同 其体内分布容积更大 能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室 在细胞 组织和血清房室之间形成一个动态平衡 并主要进入组织细胞内室 对于发
15、挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义 希舒美 独特的房室模型 优化体内分布 希舒美 药代动力学 30 体内的流向模型 希舒美 药代动力学 血清 吸收 排泄 血清 组织间隙 组织间隙 吞噬小体 溶酶体 细胞内 31 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33
16、 277 82 希舒美 迅速被多形核白细胞 PMNLs 单核细胞 肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取 并在细胞内达到高浓度 孵育2小时 希舒美 在细胞内外浓度比 这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度 希舒美 药代动力学 32 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 希舒美 迅速并持久在细胞内浓集 希舒美 药代动力学 33 巨噬细胞自发性释放希舒美 比释放其他药物慢得多 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeli
