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1、纳米白蛋白结合型紫杉醇 nab Paclitaxel Abraxane 唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 乳腺癌数 非小细胞肺癌 胰腺癌 黑色素瘤 卵巢癌 胃癌小结 目录 nab paclitaxel研发背景 nanoparticlealbumin boundpaclitaxel 紫杉醇是一种广谱抗癌药 对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效 也是乳腺癌 卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分传统紫杉类药物的局限性紫杉类药物难溶于水 因此需要特殊的溶剂 有毒 CrEL 聚乙烯蓖麻油 用于溶解紫杉醇吐温80 美洲卜内
2、门公司 用于溶解多西他赛 紫杉醇是一种广谱抗癌药 但是高度不溶于水 需要使用助溶剂 如聚乙烯蓖麻油等 其导致 降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇 增加毒性反应超敏反应增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应 使用不方便需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出 改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关影响合并用药的疗效 延长输液时间需要特殊的输液管道 激素预处理生长因子支持延长神经病变的持续时间体液潴留 Aaproetal EJCSuppl 2008 6 3 11Hamadetal ExpertOpinDrugDeliv 2008 5 205 219 大的胶束 溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环
3、中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学 致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合 无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制 gp60 窖蛋白 SPARC 使紫杉醇更多分布于肿瘤组织 达到更高的肿瘤细胞内浓度 白蛋白 紫杉醇 纳米白蛋白紫杉醇颗粒 6 2D概念图 纳米白蛋白紫杉醇 Abraxane 第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物 白蛋白紫杉醇独特的药代动力学和生物学分布 与溶剂型紫杉醇相比 白蛋白紫杉醇 线性药代动力学 1 Cmax增加约10倍 AUC高约3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3
4、 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒 1 Nyman JCO 20052 Gardner CCR 20083 Desai CCR 2006 关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中 白蛋白结合型紫杉醇作用机制 8 白蛋白与受体结合 白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白 肿瘤血管内皮细胞 肿瘤间质 gp60受体 由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运 白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积 紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡 细胞膜穴样凹陷和囊
5、泡 nab paclitaxel独特的作用机制 主动转运与靶向肿瘤的过程 与gp60受体结合 激活caveolin 1形成囊泡穿过内皮细胞 与SPARC结合 进入肿瘤细胞诱导凋亡 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比 游离紫杉醇的暴露更高 白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1 可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比 注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢 10 1 Gardneretal ClinCancerRes 2008 14 13 4200 4205 2 Desaietal ClinCancerRes 2006 12 1317 1324 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白为基础
6、的颗粒 传统紫杉醇 蓖麻油溶剂胶束 紫杉醇 白蛋白 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比 起始的游离紫杉醇药物暴露更高 白蛋白紫杉醇的溶解更快 游离紫杉醇浓度的达峰时间更早 更快分布到组织白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍 1284vs122ng ml P 0 0000001 AUC约为3倍 969vs361h ng ml P 0 00002 11 1 Gardneretal ClinCancerRes 2008 14 13 4200 4205 2 CelgeneCorporation Dataonfile DOF CA019 3 Brouweretal DrugMetabDi
7、spos 2000 28 10 1141 1145 4 Kumaretal ResCommunChemPatholPharmacol 1993 80 3 337 344 以平均值 标准差显示的游离紫杉醇浓度 时间关系1 2 未结合的紫杉醇浓度 ng mL Time hours 更高的Cmax nab Paclitaxel260mg m2 30分钟注射 CrELPaclitaxel175mg m2 3小时注射 与溶剂型紫杉醇相比 白蛋白结合型紫杉醇药代动力学呈线性关系 有助于医生根据需要调整用药剂量 即使在30分钟注射时间下 白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例传统紫杉醇在具有临床
8、意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4 图标来自参考文献1to3 1 Giannietal JClinOncol 1995 13 1 180 190 2 Ibrahimetal ClinCancerRes 2002 8 5 1038 1044 3 CelgeneCorporation Dataonfile 4 Sparreboometal CancerRes 1999 59 7 1454 1457 Dose mg m2 Totalpaclitaxel1 2AUC mol h L 50 40 30 20 10 0 0 100 200 300 400
9、Cremophor isaregisteredtrademarkofBASF nab isaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation AUC areaunderthecurve Cmax maximumplasmaconcentration PK pharmacokinetics Hours 紫杉醇 nCi g 140 80 60 40 0 1 1 10 100 0 01 120 100 肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积 AUC 是传统紫杉醇的1 33倍 P 0001 nab Paclitaxel CrELPaclitaxel 纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉
10、醇的给药剂量均为20mg kg 实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行 相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效 Desaietal ClinCancerRes 2006 12 1317 1324 荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33 纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤 正常组织选择性 正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性 1 Hawkinsetal AACR 2003 Poster1189 2 CelgeneCorporation Dataonfile DOF A590 白蛋白结合型紫杉醇疗效提高
11、的临床前证据 MX 1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白结合型紫杉醇与Taxol 30mg kg 疗效比较 DesaiN YaoZ Soon ShiongP etal Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose MTD ofnanoparticlepaclitaxel ABI 007 andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel abstract ProcAmSocClinOncol 2002 21 116a Abstract462 白蛋白结合型紫杉
12、醇疗效提高的临床前证据 等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较 每组N 5 IVqdx5天 前列腺 卵巢癌 肺癌 DesaiN YaoZ Soon ShiongP etal Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose MTD ofnanoparticlepaclitaxel ABI 007 andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel abstract ProcAmSocClinOncol 2002 21 116a Abstra
13、ct462 白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低 DesaiN etal ClinCancerRes2006 12 4 1317 24 LD50 ABX在小鼠的半数致死剂量 LD50 比Taxol高约1 5倍ABX在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较Taxol轻 Nab TecTM白蛋白结合纳米技术带来的优势 三高一低 高剂量 可大幅提高紫杉醇的用量 高肿瘤组织分布 高疗效 低毒性使用方便 无需抗过敏预处理 无需特殊输液装置 30分钟可完成输液 白蛋白结合型紫杉醇 ABX 独特的作用机制转化为更优的临床疗效 ABX 卡铂对比紫杉醇 卡铂在一线治疗NSCLC的III期临床研究中显示出更高
14、的疗效3有效率提高31 对鳞癌疗效更好 肺癌 一线转移性黑色素瘤的III期临床 ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期 4 8vs2 5月 5 黑色素瘤 乳腺癌 2005年内在美国首先被批准 2008年在欧盟被批准 用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效 更高的有效率和更长的无进展生存期 1 2 胰腺癌 III期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期 8 5vs6 7个月 4 Gradisharetal JClinOncol 2009 27 22 3611 3618 2 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 31 77
15、94 7803 3 MarkA Socinski etal JClinOncol 2011 39 58484 DanielD VonHoff etal Abstract LBA 148 AttheASCO2013GastrointestinalCancersSymposiuminSanFrancisco CA 5 HershEM etal Phase3studynab paclitaxelvsdacarbazinechemotherapy naivepatientswithmetastaticmalignantmelanoma oral Oralpresentedat SocietyforMe
16、lanomaResearchCongress SMR 2012 November8 11 Hollywood CA USA FDA已经批准用于 联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌 局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗NCCN推荐白蛋白结合型紫杉醇可以用于 转移性乳腺癌 非小细胞肺癌 卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤儿药 Orphandrug 资格用于 IIb IV期黑色素瘤和胰腺癌 区别于传统溶剂型紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 乳腺癌数 非小细胞肺癌 胰腺癌 黑色素瘤 卵巢癌 胃癌小结 目录 Nab paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据 白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素 CA012 白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛 CA024 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 iv 静脉给药 随机分组 1 1 n 460 白蛋白结合型紫杉醇260mg m2静脉滴注30分钟每3周给药一次无标准预处理 溶剂紫杉醇175mg m2静脉滴注3小时每3周给药一次标准预处理 地塞米松
