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1、 修复肠道微生态平衡 改善重症患者胃肠道并发症的新靶点 1 广州军区广州总医院肖桂珍 目录 01 肠道微生态的最新进展 02 肠道微生态失衡与重症 03 修复肠道微生态平衡的策略 2 肠道微生态成为研究热点 年份 文献数 篇 2100 以 gutmicrobiome 为关键词 在pubmed上检索文献 http www ncbi nlm nih gov pubmed 4 对肠道微生态系统的新认识 5 2010年3月4日 人体肠道元基因组研究 MetaHIT 计划的研究小组公布阶段性重大成果 引起世界的关注从这个基因集中可以估计人肠道中存在约1000到1150种细菌2015年10月28日到11月
2、6日 8天 自然 科学 细胞 三大杂志对微生物研究 发表了6篇重磅论文 Qin J etal Nature 2010Mar4 464 7285 59 65 消化道的细菌组成 6 人类肠道菌群主要分为五类 厚壁菌门拟杆菌 放线菌 包括柯林斯菌和双歧杆菌等益生菌 变形菌门和疣微菌 肠道菌群组成具有多样性 7 LozuponeCA etal Nature 2012Sep13 489 7415 220 30YatsunenkoT etal Nature 2012May9 486 7402 222 7 梭形菌厚壁菌拟杆菌放线菌 4个年龄相仿的美国人 从大类门的水平进行分析 A个体拟杆菌大约占60 厚壁菌
3、占35 左右 其余为放线菌等B和C个体 是该队列的典型 厚壁菌大约占80 拟杆菌大约占18 其余为放线菌等D个体梭形菌大约占20 厚壁菌占75 左右 其余为放线菌和疣微菌 同一个人群不同个体肠道菌群在各个分类学层次存在明显差别 进一步分析B和C个体的厚壁菌进行种 species 水平的分析 则两者的差别就很大 几乎每个家族 family 都有差别 给肠道微生物群病理生理研究带来挑战 肠道菌群组成具有多样性 厚壁菌门 拟杆菌门 BiolLett 2014Feb12 10 2 20131037 不同地理区域有明显差别 居住在北纬较冷地区人群肠道内厚壁菌较多 且肠道厚壁菌的比例随个体所处纬度增加而增
4、大 或许可以解释为什么生活在北方的人比较魁梧 8 肠道内厚壁菌门多于拟杆菌门 导致更有效吸收食物中的热量 从而导致肥胖 肠道微生态与机体代谢关系密切 寒冷导致小鼠肠道菌群组成发生明显变化将 寒冷微生物群 移植给无菌小鼠 肠道 绒毛和微绒毛的长度增加 体重增加 9 Cell 2015Dec3 163 6 1360 74 肠道微生态与机体代谢关系密切 肠道菌群改变可以是肥胖的直接原因 10 肠道微生态在延长寿命中起到重要作用 BMCMicrobiol 2015Dec 15 1 386 结果 1 大城市老年人肠道厚壁菌门 无壁菌门和放线菌显著高于长寿村 2 大城市老年人肠道内厚壁菌门 拟杆菌门的比例
5、显著增高 11 方法 大城市与长寿村老年人的肠道菌群的研究 共纳入69例长寿村的老年人 平均年龄69 96 11 14岁 和40例大城市的老年人 平均年龄53 00 8 47岁 肠道微生态参与机体多种疾病的发生发展 KobozievI etal FreeRadicBiolMed 2014Mar 68 122 33杨云生 王子恺 中华消化杂志 2013 33 12 803 805 12 营养素与肠道微生态影响机体代谢 NieuwdorpM etal Gastroenterology 2014May 146 6 1525 33 肠道微生态 黏液层 胆汁酸和营养素之间的相互作用相结合影响体内新陈代谢
6、和能量平衡 13 肠道微生态可预测心血管风险 TangWH etal JAmCollCardiol 2014Nov4 64 18 1908 14 由肠道菌群分解食物中的肉毒碱和其他营养物质产生代谢物 三甲胺 N 氧化物 TMAO 在心力衰竭患者中空腹血浆水平明显高于没有心衰的受试者随其基线浓度的升高 心衰患者的5年死亡率明显升高 肠道菌群产生的代谢产物可以预测心衰患者的死亡风险 14 肠道微生态与炎症密切相关 过多的营养物质改变肠菌群 削弱肠屏障 产生内毒素血症 激发炎症通路 15 JMolMed Berl 2016Sep17 抑制有害细菌生长保护肠黏膜屏障功能免疫调节 调节炎症反应 平衡肠道
7、环境 营养物质利用 利用不消化的多糖产生有益物质 保持益生菌生长 16 正常肠菌群在肠道中的作用 Cell 2015Dec3 163 6 1326 32 修复肠道微生态平衡 成为疾病预防治疗的新靶点 D ArgenioV SalvatoreF ClinChimActa 2015Jan10 微生态平衡对于维持健康状况起重要作用从微生态角度出发制定新的诊断方法 预防以及重要治疗策略应运而生 17 18 肠道微生态失衡与重症 正常的肠道微生态 19 RoundJL MazmanianSK NatRevImmunol 2009May 9 5 313 23ClementeJC etal Cell 201
8、2Mar16 148 6 1258 70 正常情况下 肠道微生态是动态平衡且相对稳定微生态系统组成 正常微生物群与其宿主的微环境肠道微生物群主要由肠道菌群构成 包括3大类 肠道微生态与各功能相关 20 肠菌群与代谢 免疫 感染和炎症之间相互影响 重症患者的肠道微生态 21 ShimizuK etal NeurogastroenterolMotil 2011Apr 23 4 330 5BakerJW etal JTrauma 1988 28 7 896 906 大鼠出血性休克30分钟后盲肠部位细菌侵犯固有层 高倍视野下细菌跨大肠粘膜 严重的疾病和创伤 如脓毒血症 严重创伤 烧伤等发生时 肠道是一
9、个重要的损伤靶器官由于缺血 药物 机体应激等因素的影响 肠道微生态严重紊乱 肠屏障功能损伤 肠黏膜通透性增加这些因素促使菌群移位 肠源性感染的发生 进一步导致全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭 如伴发肠道微生态严重紊乱和肠运动功能障碍 则患者的致死率提高 重症感染导致肠道菌群失衡 严重SIRS 益生菌降低 致病菌增加 短链脂肪酸显著减少 肠道pH增加 JTrauma 2006Jan 60 1 126 33 入选病例 N 25 严重SIRS CRP 10mg dL ICU治疗2天 双歧杆菌乳酸杆菌金葡菌 益生菌 乙酸丙酸丁酸 23 抗生素提高肠道菌群黏附量 抗生素治疗后 未被机体吸收的抗生素可破
10、坏附着到肠粘膜的正常菌群 导致细菌负荷显著升高而且存在的细菌具有较高的致病潜力 结肠粘附菌群量 logCFU g 4 0 4 5 8 0 5 P 0 01 结肠粘附菌群量 logCFU g 4 0 4 5 4 0 4 与对照组相比 P 0 001 与对照组相比 P 0 03 抗生素治疗停止7天 对照组 抗生素治疗停止3天 6 7 0 4 抗生素治疗3天后 抗生素破坏的肠道微生态 Science 2016Apr29 352 6285 535 8 抗生素减少肠道益生菌 增加机体感染的易感性 抗生素影响肠道菌群 伪膜性肠炎金黄色葡萄球菌肠炎病毒性肠炎霉菌性肠炎 25 伪膜性肠炎 主要发生于结肠的急性
11、粘膜坏死性炎症 并覆有伪膜常见于应用抗生素治疗之后由难辨梭状芽孢杆菌的毒素引起 抗生素影响肠道菌群及代谢 26 肠道菌群组成以及代谢水平改变在抗生素使用第6 11 14天最为剧烈 第11天时 肠道微生物的生物多样性和丰度都达到最低值抗生素应用后期 营养供给代谢下降糖酵解丙酮酸脱羧三羧酸循环谷氨酸代谢铁的摄取 Gut 2013Nov 62 11 1591 601 27 修复肠道微生态失衡的策略 修复肠道微生态平衡的策略 28 KobozievI etal FreeRadicBiolMed 2014Mar 68 122 33 当前常规治疗策略有效 但仍有争议 LozuponeCA etal Nat
12、ure 2012Sep13 489 7415 220 30 29 修复肠道微生态失衡类似修复自然界草坪失衡抗生素 强效干预措施 清除病菌的同时也破坏了肠道有益菌 同时滋生了耐受菌 最终可能需要重新建立肠道微生态系统 当前的治疗策略均有一定的临床疗效 但是哪种策略对修复肠道微生态失衡起效更快 疗效更优 获益更多 仍有很大争议 粪便菌群移植在临床应用上的挑战 30 SatokariR etal AlimentPharmacolTher 2015Jan 41 1 46 53 发现合适的供者 供者筛选 粪便移植物的制备 粪菌移植已经用于难辨梭状芽孢杆菌感染 炎症性肠病 顽固性便秘 代谢病 肠道免疫缺陷
13、 肠道过敏等疾病 临床应用存在的挑战 FDA将粪便纳入药品管理 要求进行正规的程序申请 艰难梭菌感染除外 粪便菌群移植 FMT 可以重建肠道菌群 粪菌移植 粪便菌群移植方法 31 粪菌移植 含有一定数量的活菌制剂 如双歧杆菌 乳酸菌 肠球菌等 益生菌 1 人体不能利用却能选择性刺激肠内有益菌生长繁殖的物质 如各种低聚糖 益生元 细菌的食物 2 益生菌和益生元的混合物 既能补充益生菌 又能选择性刺激益生菌繁殖 益生作用更强 合生元 3 修复肠道微生态失衡 补充益生菌推荐升级 加拿大重症营养指南 33 2009年 DhaliwalR etal NutrClinPract 2014Feb 29 1
14、29 43 因证据不足 未推荐重症患者使用益生元 益生菌 合生元 Prebiotics Probiotics Synbiotics 2015年 基于3项1级和20项2级研究结果 推荐重症患者应当考虑使用益生菌 Probiotics 修复肠道微生态失衡 修复肠道微生态失衡 尽管常规ICU患者使用已研究过的益生菌种似乎是安全的 但我们只建议选择性的在随机对照试验已经证实益生菌安全 同时可以获益的一些内科以及外科患者中使用 目前我们尚不能对ICU患者常规使用益生菌作出推荐 证据级别 低 SCCM2016 补充益生菌推荐 补充益生菌对危重病人的作用 35 死亡率 对住院死亡率无影响 2015Canad
15、aguideline 补充益生菌对危重病人的作用 36 死亡率 对ICU死亡率无影响 2015Canadaguideline 补充益生菌对危重病人的作用 37 VAP发生率 有降低VAP的趋势 2015Canadaguideline 补充益生菌对危重病人的作用 38 亚组分析 降低高风险 高死亡率 病人的感染率 2015Canadaguideline 感染 益生菌用于治疗重症急性胰腺炎 39 背景 多个研究的结果不一致2014年3月 发表于 CritCare 的一篇文章对益生菌用于治疗重症急性胰腺炎进行了系统评价 GouS etal CritCare 2014Mar31 18 2 R57 益生
16、菌用于治疗重症急性胰腺炎 40 GouS etal CritCare 2014Mar31 18 2 R57 益生菌不能显著影响死亡率 RR 0 72 95 CI 0 42 1 45 P 0 25 死亡率 益生菌不能显著影响胰腺感染率 RR 1 19 95 CI 0 74 1 93 P 0 47 总感染 RR 1 09 95 CI 0 80 1 48 P 0 57 益生菌用于治疗重症急性胰腺炎 41 结论 益生菌对重症急性胰腺炎患者的临床结局既无益处也无副作用 GouS etal CritCare 2014Mar31 18 2 R57 感染率 修复肠道微生态失衡 可溶纤维可被益生菌分解为短链脂肪酸 益生元 Science 2016Apr29 352 6285 535 8 激活肠粘膜免疫功能 增加益生菌的营养代谢 短链脂肪酸 竞争营养底物 产毒素 肠道微生态 共生微生物 致病菌 外源菌 短链脂肪酸促进肠道微生态平衡 增加益生菌 减少病原菌的定植 修复肠道微生态失衡 益生元 目的 研究膳食菊粉型果聚糖 益生元 对肥胖女性肠道菌群和代谢的调节方法 试验组添加果聚糖 检测肠道细菌 44 修复肠道
