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1、肾上腺疾病 肾上腺疾病 库兴综合征原发性醛固酮增多症嗜铬细胞瘤 定义 是由于各种原因引起体内糖皮质激素长期过度增加而导致的糖 脂肪 蛋白质 电解质代谢紊乱的一组临床综合征 库兴综合征 下丘脑 垂体 肾上腺轴 下丘脑 垂体 肾上腺 CRH ACTH F ACTH依赖性垂体性 即库兴病 60 70 异位ACTH综合征 10 20 异位CRH综合征 罕见 库兴综合征的病因分类 ACTH非依赖性肾上腺皮质腺瘤 10 20 肾上腺皮质腺癌 2 3 大结节增生 2 3 多发小结节增生 家族性肾上腺发育不良 罕见 库兴综合征的临床表现 1 三大物质代谢异常 脂肪代谢 脂肪重新分布 向心性肥胖 满月脸 水牛背
2、 悬垂腹 锁骨上窝脂肪垫蛋白质代谢 分解加速 负氮平衡 肌无力 以近端肌肉为主 皮肤菲薄 宽大紫纹 皮下瘀斑 糖代谢 胰岛素抵抗 糖耐量异常 高血压和低钾血症 皮质醇可致潴钠排钾 血容量增加 致高血压 低钾血症 在异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌患者中较严重 生长发育 过量的皮质醇抑制生长激素的分泌 抑制性腺发育 骨骼纵向生长受抑 身材矮小 青春期延迟 骨质疏松 降低骨胶原转换 是常见并发症之一 主要表现为腰背痛 易发生在胸腰椎和肋骨 库欣综合征的临床表现 2 各系统受累 性腺功能 高皮质醇血症直接影响性腺 抑制促性腺激素分泌 性功能减退雄激素增多的相关症状 去氢异雄酮和雄烯二酮增加 在外周转
3、换成睾酮 致痤疮 脱发 多毛 毳毛增加 同时抑制下丘脑垂体性腺轴 性欲减退 女性男性化和男性性欲增强提示肾上腺皮质癌可能性大血液系统 刺激骨髓造血 致红细胞 血红蛋白增加 多血质外貌 中性粒细胞增多 淋巴细胞和嗜酸性细胞比例减少 高凝状态 库兴综合征的临床表现 3 各系统受累 高尿钙和肾结石 高皮质醇血症抑制肠道对钙的吸收 骨钙动员增加 尿钙增加 易形成肾结石感染 机体免疫功能受抑制 易感染 且不易局限 体温和白血球计数不一定升高 精神障碍 情感和认知功能受损 表现多样性 失眠 注意力不集中 焦虑躁狂等皮肤色素沉着 库兴综合征的临床表现 4 各系统受累 病例 患者 女性 25岁主诉 反复头痛3
4、年现病史 3年前无明显诱因出现头痛 持续性钝痛 无恶心呕吐 面色苍白 4月前出现体重增加 面部変圆伴皮肤变薄 瘀斑 并有腰背部及膝关节疼痛 月经量减少个人史无殊家族史 父有高血压查体 BP160 100mmHg W64kg H166cm脸稍圆 面部和颈部毳毛较多 大腿及腹部未见明显紫纹 双侧胫前有瘀斑 余无殊 病例特点 肥胖 满月脸高血压痤疮 毳毛增多多血质外貌 瘀斑骨质疏松月经减少初步诊断 皮质醇增多症 库兴综合征 定性诊断 糖皮质激素是否分泌过多 病因诊断 ACTH依赖性或ACTH非依赖性 定位诊断 病变部位 诊断 筛查 年轻患者出现高血压 骨质疏松等与年龄不相符的临床症状具有库兴综合征的
5、临床表现体重增加而身高百分位下降 生长停滞的肥胖儿童肾上腺意外瘤 临床表现 向心性肥胖 满月脸 水牛背 紫纹 痤疮 毳毛增多 骨质疏松 继发性糖尿病等 定性诊断方法 推荐的检测 尿皮质醇测定 至少两次 主要测定游离皮质醇 受药物影响小 肾功能不全的患者可有假阴性 高敏感性 如果阴性 库兴综合症基本排除午夜唾液皮质醇 2次 敏感性92 100 特异性93 100 禁烟 慎用含激素类的漱口液 安静的夜晚 F 145ng dl 4nmol l 1 mg地塞米松过夜试验 50nmol l 18ng mlor1 8mg dl 2mg地塞米松抑制实验 2mg dfor48h 如果结果正常排除库兴 若有症状
6、发展 6个月后复查确诊实验 选择筛查实验的另一项 或0am血F 注意 血F昼夜节律消失 正常 8AM 4PM 12N依次递减 但受诸多因素影响 节律的消失比单个值异常更有价值小剂量地塞米松抑制试验不被抑制 鉴别单纯性肥胖和库兴综合征 定性诊断方法 地塞米松抑制试验 1 ACTH水平测定库兴病50 在正常范围 50 高于正常 但小于300pg ml EAS高于正常 显性 300pg ml 隐性 300pg ml 病因诊断方法 2 大剂量地塞米松抑制试验 病因诊断方法 3 CRH兴奋试验 病因诊断方法 病因诊断方法 4 岩下窦静脉取血试验 IPSS 意义 1 鉴别库兴综合征是垂体性还是异位ACTH
7、综合征 2 若是垂体性 ACTH瘤在左侧还是右侧方法 1 经股静脉插入导管直至双肾 岩下静脉相同位置 2 经导管同时取双侧血测ACTH IPS 同时抽取外周静脉血测ACTH P 不同时间 3 静脉注射CRH100 g 重复步骤2判断1 IPS P 2 1支持垂体性 2 1支持异位ACTH综合征2 注射CRH后 IPS P 3 1支持垂体性 3 1支持异位ACTH综合征3 双侧IPS比较 2 1或 3 1 CRH后 高的一侧提示有垂体ACTH瘤 肾上腺 CT B超 MRI 131I 胆固醇显象垂体 MRI MRI动态强化 CT胸部 平片 CT腹部脏器 CT B超 MRI111In 奥曲肽显象骨骼
8、系统 平片 核素显象 定位诊断方法 病例 最终诊断 肾上腺腺瘤 流程 血F 皮质醇节律 小剂量地塞米松抑制试验 正常 排除 血F升高 DEX不能抑制 皮质醇增多症 第一级鉴别诊断 ACTH水平 ACTH抑制 肾上腺腺瘤或增生 肾上腺CT 大剂量DEX抑制试验 垂体瘤 异位ACTH 临床症状 高度怀疑皮质醇增多症 ACTH升高 评估 糖尿病血脂异常高凝状态骨密度 骨质疏松相关的骨折 尽可能恢复正常血浆皮质醇水平一线治疗手术二线治疗药物放疗二次经蝶骨手术双侧肾上腺切除 治疗 1 治疗 手术垂体瘤 异位ACTH综合症 肾上腺腺瘤 手术为一线治疗方案 术后需激素替代治疗6 12个月 以恢复下丘脑 垂体
9、 肾上腺轴功能经蝶手术 微腺瘤 缓解率65 90 5年复发率5 10 10内复发率10 20 大腺瘤 缓解率 65 复发率12 45 异位ACTH综合症 手术效果好 但隐形或转移性 需联合药物或双侧肾上腺切除推荐术后1 2周进行游离T4及泌乳素水平测定 以评估是否存在显性垂体机能减低推荐在成功的TSS术后1 3月进行垂体MRI扫描 ClinicalEpidemiology2015 7281 293 治疗 2 替代治疗 对术后低皮质醇血症的患者进行有关肾上腺皮质机能减低的宣教及糖皮质激素替代治疗 ACTH瘤切除后需要维持6 12月 单侧肾上腺切除18个月糖皮质激素替代推荐氢化可的松10 12mg
10、 m2 d分次避免超生理剂量的糖皮质激素治疗在无禁忌症且至少保留一侧肾上腺的患者中评估HPA轴的恢复状态 同时推荐在上述评估试验正常的患者中停用糖皮质激素 皮质醇 18ug dl 500nmol l 或以上 可停药皮质醇 5ug dL 138nmol L 继续维持3 6个月在术后患者中进行有关垂体激素是否缺乏的多次评估 以便决定是否需要采用其他激素替代治疗 肾上腺腺瘤首选手术 肾上腺腺癌生存期短 尽可能手术切除 辅以化疗库兴病 手术 放疗 辅以化疗异位ACTH综合征 明确原发病灶 尽量切除 若无法明确 双侧肾上腺切除 辅以药物 治疗 3 肾上腺皮质增生或肿瘤分泌过多的醛固酮所致 以高血压 低血
11、钾 低血浆肾素及高血浆醛固酮水平为特征 原发性醛固酮增多症 分型 Chia TerChao1 Vin CentWu1 Chin ChiKuo etal AnnalsofMedicine 2013 45 375 3831 心血管系统表现高血压 最早最常见表现 持续进展或波动 一般降压药效果差心肌肥厚 左心室肥厚常先于其它靶器官损害心率失常 期前收缩 阵发性室上速心肌纤维化和心力衰竭 临床表现 1 低钾血症 9 37 肌无力和周期性麻痹肢端麻木和手足搐搦肾脏病变肾小管上皮细胞空泡变性 浓缩功能受损 夜尿增多尿酸尿钙排泄过多 易肾结石 尿路感染 临床表现 2 诊断思路 Stepbystep筛查证实原
12、醛症的存在 定性 鉴别原醛症的病因 定位或分型 筛查人群JNCStage2 160 179 100 109mmHg andStage3 180 110mmHg 难治性高血压高血压伴自发性或利尿剂诱发的低钾血症 48 醛固酮瘤和17 特醛血钾低于3 5mmol l高血压伴肾上腺意外瘤高血压伴有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外的家族史 GRA glucocorticoidremediablealdosteronism 所有PA家族史一级亲属的高血压患者 筛查 1 FunderJW CareyRM Fardella etal JClinEndocrinolMetab 2008 93 3266 3
13、281 筛查方法ARR aldosterone reninratio 为筛查原醛症简便而迅速的方法注意事项血钾纠正到3 0mmol l以上停用降压药物 利尿剂 假阴性 停4 6周 ACEI ARB 假阴性 停用4周 受体阻滞剂 2受体激动剂 可乐定 甲基多巴 假阳性 停2 4周二氢吡啶类CCB 假阴性 停2 4周 3 可用降压药 维拉帕米缓释剂 肼苯哒嗪 1受体拮抗剂 哌唑嗪 多沙唑嗪 特拉唑嗪 4 其他 避孕药 NSAID 筛查 2 Chia TerChao1 Vin CentWu1 Chin ChiKuo etal AnnalsofMedicine 2013 45 375 3831 确诊实
14、验口服高钠试验 OST 静脉盐水滴注试验 SIT 氟氢可的松抑制试验 FST 0 1mgq6h4d卡托普利试验 CST 坐位或立位1h 25 50mg 服药前服药后2h测ALD 若抑制30 以上或小于15ng dl 416Pmol l 排除原醛 诊断 FunderJW CareyRM Fardella etal JClinEndocrinolMetab 2008 93 3266 3281 Chia TerChao1 Vin CentWu1 Chin ChiKuo etal AnnalsofMedicine 2013 45 375 3831 口服高钠试验OST 敏感性96 特异性93 方法 连续
15、3天高钠饮食 6gNacl day 监测24小时尿钠 200nmol 第四天测定24尿醛固酮 24小时尿钠和肌酐解读 尿醛固酮 33 3nmol day提示存在醛固酮自主分泌 27 7nmol l排除PA 静脉盐水滴注试验SIT方法 隔夜空腹 休息1小时 予以0 9 生理盐水2L 至少4小时输完 同样体位下测定血PRA PAC 皮质醇和血钾解读 PAC 10ng dL 277pmol L 提示PA PAC 5ng dL 138pmol L 排除PAPAC5 10ng dL 138 277pmol L 不确定注意 心衰 肾功能不全患者慎用 注意监测血钾 氟氢可的松抑制试验FST方法 予以氟化可的
16、松0 1mg4次 天以及NaCl片或胶囊2g3次 day 共4天 第四天 取坐位 测7am皮质醇 10a m皮质醇 PAC andPRA解读 PAC 6ng dL 166pmol L 提示PA 同时PRA 1ng mL h 12 8pmol L min and血cortisol 7a m 小于cortisol 10a m 监测血钾浓度 卡托普利抑制试验 CST 方法 坐位或站立位至少1小时 测定血PRA PAC 和皮质醇 服用开博通25 50mg 1 2hours后重新测定上述指标 患者保持坐位或立位解读 服用开博通后 若抑制30 以上或小于15ng dl 416Pmol l 排除原醛缺点 假阴性 正常皮质醇血皮质醇及ACTH或皮质醇节律和 或24h尿皮质醇 诊断 分型 首选 肾上腺薄层CT 平扫 增强 优点 腺瘤or增生 单侧or双侧 大小 内外肢or结合部缺点 单侧结节50 小于1cm25 不能区分是否有功能肾上腺静脉取血 AVS 敏感性95 特异性100 有创检查 技术性强 右肾上腺静脉 基因检测有原醛家族史20岁或之前发病早发脑卒中家族史 40岁 FunderJW CareyR
