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1、 抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位浙江医院钦光跃 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限 气体陷闭 肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程 主要内容 COPD 定义 慢性阻塞性肺疾病 COPD 是一种可预防和可治疗的疾病 其特点是气流受限 不完全可逆 气流受限呈进行性发展的 与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关 尽管COPD主要影响肺脏 但同时也会产生严重的全身性后果 CelliBR etal EurRespirJ 2004 23 6 932 946 GOLDStatementAJRCCM2007 COPD发病的
2、危险因素 营养情况 传染病 社会经济状况 人口老龄化 吸烟 职业接触粉尘和化学品 被动吸烟 室内外的空气污染 GOLD2008 BarnesPJ 1999 2000 COPD发病机制 包括气道炎症和迷走神经通路 迷走神经通路 肺泡巨噬细胞 中性粒细胞 肺泡壁受损 肺气肿 气道粘液过度分泌 慢性支气管炎 细胞因子 IL 8 CD8 淋巴细胞 蛋白酶 有害物质 刺激迷走神经 乙酰胆碱释放 平滑肌收缩气道痉挛 气道炎症通路 引自 HanselT BarnesP AnAtlasofCOPD 2004 气道上皮 胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中主要的可逆因素 BarnesPJ Mechanismi
3、nCOPD Chest2000 117 10s 14s BarnesPJ 1999 抗胆碱能药物是COPD治疗中最有效的支气管扩张剂2 抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用 从而扩张气道 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限 气体陷闭 肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程 主要内容 可逆因素 中央和外周气道平滑肌的收缩 支气管内炎症细胞的聚集 粘液的分泌和血浆渗出物 运动时肺动态充气过度 不可逆因素 气道纤维化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭 COPD治疗主要针对可逆因素 姚婉贞 徐永健 主编 慢性
4、阻塞性肺疾病 北京大学医学出版社 2007年 第一版 气流受限和气体陷闭 气体交换异常 粘液高分泌 肺动脉高压 COPD的病理生理变化 GOLD2008 气道阻力增加 结构改变 分泌物阻塞 平滑肌收缩 肺泡牵张气道开放力下降 肺泡弹性回缩力下降 呼气流速受限的机制 COPD患者气流受限的机制 COPD患者呼吸状态 COPD患者动态过度充气的演示 IRV 补吸气量 EELV 呼气末肺容量 气体陷闭 AirTrapping 是一种病理生理学现象 累及所有COPD患者 造成肺过度充气 Hyperinflation 气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时 患者因气流受限无法将吸入的气体尽可
5、能呼出气流受限源于气道狭窄 小气道受压提前闭合以及肺泡弹性回缩力减退气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关气流受限与气体陷闭关联随着COPD疾病进展 FEV1进行性下降 气流受限与气体陷闭也同时不断加重 气流受限 气体陷闭与COPD进展 气体陷闭导致的COPD临床后果 呼出气流受限气体陷闭 呼吸困难 活动减退 健康相关生活质量变差 生理机能失调 COPD 致残 疾病进展 死亡 运动能力降低 急性加重 HRQoL FEV1不断下降标志着COPD进展 呼出气流受限进行性加重 气体陷闭同时加重 气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因之一 扩张气道缓解气体陷闭改善预后COPD治疗的核心 呼出气流受限
6、气体陷闭 呼吸困难 活动减退 健康相关生活质量变差 生理机能失调 COPD 致残 疾病进展 死亡 运动能力降低 急性加重 HRQoL 呼吸困难好转 活动增加 健康相关生活质量变差 纠正生理机能失调 COPD 运动能力改善 减少急性加重 HRQoL 扩张气道缓解气体陷闭 HRQoL COPD治疗的核心 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限 气体陷闭 肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程 主要内容 正常人 COPD患者 迷走神经张力 抗胆碱能药物 气道阻力 1 半径4 乙酰胆碱 BarnesPJ 1999 同等的迷走神经张
7、力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响 迷走神经张力增高是造成COPD气道狭窄最主要的可逆因素 思力华 噻托溴铵 治疗6周时肺功能参数 IC FVC FEV1 TLC FRC P 0 01 P 0 001vs安慰剂 SVC RV 思力华 安慰剂 L Maltaisetal Chest2005 128 1168 78 增加深吸气量 IC 210mL改善气体陷闭 增加FEV1230mLFVC410mL扩张支气管 轻度FEV1 80 预计值 中度FEV180 50 预计值 重度FEV150 30 预计值 极重度FEV1 30 预计值 避免高风险因素接种疫苗 按需加入短效支气管扩张剂 常规加入一个
8、或多个长效支气管扩张剂加康复治疗 若有伴有反复急性加重 加吸入型糖皮质激素 伴有慢性呼吸衰竭需长期氧疗或考虑手术治疗 GOLD2008 支气管扩张剂是控制COPD症状的核心治疗措施 A级证据 首选思力华 噻托溴铵 长期维持治疗强效缓解气体陷闭 胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素持续非特异性炎症致胆碱能张力增高COPD患者气道中M受体表达增加思力华 噻托溴铵 是一个强效 长效抗胆碱支气管扩张剂针对性抗胆碱作用机制 强效扩张气道 缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制 支扩疗效优于LABA LABA ICS用药安全性优于LABA LABA ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究 没有完整研究
9、数据 M3受体 扩张支气管 迷走神经 乙酰胆碱 气道阻塞 长效扩张支气管 阻断M3受体 思力华 M1受体起信息传递作用 促进胆碱能神经反射 从而引起支气管收缩 M2受体抑制乙酰胆碱释放 使支气管舒张 M3受体介导乙酰胆碱 使支气管收缩 粘液分泌增多 思力华 高度特异性的长效M3受体阻滞剂 思力华 一天一次 24小时持续扩张气道 保持气流通畅 思力华 独一无二的M3受体阻断机制 能持续24小时保持气道通畅 同时减少粘液分泌1 2 1 CasaburiR MahlerDA JonesPW etal Along termevaluationofonce dailyinhaledtiotropiumi
10、nchronicobstructivepulmonarydisease EurRespirJ 2002 19 217 224 2 DisseB SpeckGA RomingerKL etal Tiotropium Spiriva mechanisticalconsiderationsandclinicalprofileinobstructivelungdisease LifeSci1999 64 6 7 457 464 胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限 气体陷闭 肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程 主要内容 CO
11、PD治疗目标 缓解症状改善运动耐受性改善健康状况预防和治疗病情加重 短期 GOLD2008 长期 预防和治疗并发症预防疾病进展降低死亡率 更好地生活 延长寿命 思力华 改善肺功能 FEV1 影响COPD疾病进程的核心因素 思力华 改善FEV1 COPD 增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC 减少急性加重 改善呼吸困难 改善活动受限 纠正生理机能失调 提高运动能力 提高健康相关生活质量 噻托溴铵PM n 35 Time hours 9AM3PM9PM3AM9AM 噻托溴铵AM n 37 安慰剂 n 33 FEV1 L P 0 01tiotropiumAMandPMversusplacebo Ca
12、lverleyPetal Thorax 2003 思力华 噻托溴铵 24小时持续扩张气道 6 12 18 24 30 36 42 48 1 10 第30天 稳态 0 0 1 月数 87 103mL 1 00 1 20 1 30 1 40 1 50 支气管扩张剂应用前FEV1 L 噻托溴铵n 2494 对照组n 2363 基线 TashkinDPetal UPLIFTStudyInvestigators NEnglJMed2008 359 1543 54 UPLIFT研究证实思力华 噻托溴铵 持续4年显著稳定改善患者FEV1谷值 P 0 001 研究证实 FEV1与COPD急性加重具有相关性FE
13、V1 50 是COPD急性加重的危险因素FEV1 预计值与COPD急性加重的比值比 OR 为1 26 p 0 001 VincentS FanCOPD 2007 4 29 39 COPD无急性加重的天数 29 23 29 23 0 100 200 300 400 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 天 FEV1与COPD急性加重发作的相关性 思力华 减少急性加重影响COPD疾病进程的其它相关因素 COPD 增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC 减少急性加重 改善呼吸困难 改善活动受限 提高运动能力 提高健康相关生活质量 思力华 改善FEV1 纠正生理机能失调 UPLIFT研究证实
14、与对照组相比 思力华 使首次急性加重的发生时间显著延后 延长患者首次急性加重时间4 1个月 TashkinDP etal NEnglJMed 2008 359 1543 1554 UPLIFT研究证实与对照组相比 思力华 显著降低患者急性加重次数 与对照组相比 思力华 降低14 的年急性加重次数 TashkinDP etal NEnglJMed 2008 359 1543 1554 UPLIFT研究证实与对照组相比 思力华 显著减少患者因急性加重导致的住院风险 风险比 0 86 95 CI 0 78 0 95 p 0 002 log ranktest 急性加重住院概率 月 TashkinDP
15、etal NEnglJMed 2008 359 1543 1554 降低急性加重住院风险14 思力华 改善呼吸困难影响COPD疾病进程的其它相关因素 COPD 增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC 减少急性加重 改善呼吸困难 改善活动受限 纠正生理机能失调 提高运动能力 提高健康相关生活质量 改善健康状况 TDI总评分的临床意义 1轻度恶化 由于气促加剧而从事较轻工作和 或减少日常活动时间 包括任何比目前情况减退的表现0无变化 没有因气促所致的活动能力改变 1轻度改善 由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高 TDI总评分改善达到1分或以上 才具有临床意义的改善
16、WitekTJJr MahlerDA AmJRespirCritCareMed 2001 163 A316 长期使用思力华 持续缓解呼吸困难为期1年思力华 研究 安慰剂 n 325 噻托溴铵 n 507 P 0 0001 天 TDI总评分均值 T P 1 14 CasaburiRetal EurRespirJ 2002 TDI评分改变 0 5 0 0 0 5 1 0 1 5 思力华 提高运动耐力影响COPD疾病进程的其它相关因素 COPD 增加气体流量FEV1减少气体陷闭IC 减少急性加重 改善呼吸困难 改善活动受限 纠正生理机能失调 提高运动能力 提高健康相关生活质量 P 0 05 P 0 01 基线 1分7秒 13 6 1分45秒 21 4 8分12秒 AdaptedfromO Donnelletal EurRespirJ 2004 思力华组运动耐受时间显著提高 从8分提高到10分 思力华 显著提高COPD患者的运动耐受时间 8 9 10 11 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 天 运动耐受时间 分 思力华 提高健康相关生活质量影响COPD临床进程的其它相
