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1、隐球菌的生物学特性及临床致病特点 李光辉复旦大学附属华山医院 1 这是什么 2 隐球菌属包括17个种和7个变种 其中仅新型隐球菌及其变种具有致病性Kwong chung将隐球菌分为两类新型变种 血清型A和D 格特变种 血清型B和C 血清学分型为A B C D四型国内报道的致病血清型主要为A型 C型缺乏 隐球菌分型 3 我国隐球菌感染主要致病菌为新型隐球菌 Dataonfile 引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌我国CHIENET研究在脑脊液中新型隐球菌分离率高达71 为主要致病菌 4 隐球菌直接镜检生物学特征 圆形或卵圆形 菌体直径2 15 m 革兰染色阳性菌体外有宽厚荚膜 荚膜
2、比菌体大1 3倍 折光性强 一般不易染色 常用墨汁负染色法可见圆形的菌体 外绕一较宽阔的空白带 荚膜 菌体常有出芽 但无真 假菌丝 5 酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率 20306株中国2001 2009 百分比 1 白念珠菌 热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显2 光滑念珠菌 克柔念珠菌 新型隐球菌对伏立康唑敏感 氟康唑2001 2009 伏立康唑2001 2008 6 流行病学 隐球菌存在于土壤和鸽粪中在隐球菌感染的传播环节中 鸽粪是新型隐球菌临床感染的重要来源 鸽子栖息多年的场所如旧房屋 塔楼等易于分离到此菌 以后又发现酸碱度呈中性 干燥鸽粪有利于该菌的生长 此外 其他禽类如
3、鸡 鹦鹉 云雀等的排泄物亦可分离出隐球菌土壤的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成 7 隐球菌感染发病率高 欧洲及美国AIDS患者中发病率为5 10 非洲国家高达26 5 45 BrouwerAE Lancet 2004 363 9423 1764 7 8 隐球菌感染在成年患者 HIV AIDS患者中发生率更高 发病率 例 100000患者 MeiringST etal AIDS 2012 YuchongC etal Mycopathologia 2012Jun 173 5 6 329 35 2005年 2007年南非儿童 成人隐球菌感染监测结果 1985年 2010年中国数据库有关隐球菌感染
4、的综述汇总结果 发病率 9 患者人数 例 发病率 例 100000患者 在非HIV AIDS的患者中 隐球菌感染住院率呈上升趋势 时间 年 EleniGalanis etal EmergingInfectiousDiseases 2010 16 2 251 256 HIV AIDS患者住院率 非HIV AIDS患者住院率 HIV AIDS患者 非HIV AIDS患者 10 隐球菌严重危害人类健康 隐球菌是一种严重危害人类健康的医学真菌主要引起中枢神经系统 肺和皮肤感染目前 隐球菌感染的致病机制尚不清楚 11 隐球菌已是医学界关注的热点 隐球菌与隐球菌病专题国际会议已召开7届隐球菌相关的论文数量
5、多 质量高 Sciene Nature Cell NEJM 全球学者称隐球菌为 正在觉醒的巨人 12 在我国 隐球菌感染以非HIV患者为主 1 KethireddyS etal DrugMetabToxicol 2007 3 4 573 81 2 BicanicT etal BrMedBull 2004 72 99 118 3 揭育胜等 广东医学 2008 29 6 888 891 新型隐球菌 13 隐球菌感染具有爆发性 有报道 在加拿大等地区正常人群及动物中频繁爆发隐球菌病 造成了较高的死亡率 并沿西北太平洋地区传播到哥伦比亚和美国 FraserJA Nature 2005 437 1360
6、 1364 14 隐球菌感染的发病机制 隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体 肺是感染的首发部位 病变多局限于肺部 较少出现症状 有免疫受损的慢性病患者 如晚期恶性肿瘤 白血病 长期接受大剂量激素 广谱抗生素及抗癌药等治疗 吸入真菌后在肺内形成病灶 可经血行播散至全身 易侵入中枢神经系统 15 隐球菌主要累及CNS及肺部 肺部是隐球菌感染的首发部位隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体 肺是感染的首发部位免疫功能正常患者多隐匿起病 病变多局限于肺部 较少出现症状通常临床症状轻微 甚至表现为无症状肺部阴影 极易误诊 16 KethireddyS etal DrugMetabTo
7、xicol 2007 3 4 573 81 感染途径 吸入空气中的孢子 此为主要途径 创伤性皮肤接种 吃进带菌食物 经肠道播散全身引起感染 17 主要累及中枢神经系统及肺部仅新型隐球菌及其变种具有致病性 KethireddyS etal DrugMetabToxicol 2007 3 4 573 81 隐球菌致病特点 主要累及CNS及肺部 吸入空气中的孢子 为什么能在体内逃避免疫追杀的机理隐球菌胞膜上的多糖成分可以诱导巨噬细胞凋亡在巨噬细胞内包膜膨胀 酸溶解 氧化反应 吞噬作用包膜酸性葡萄糖多聚糖直接抑制T细胞功能吞噬小体外排 逃避免疫和扩散 易侵犯中枢神经系统的原因 脑脊液中缺乏抗体 脑脊液
8、中缺乏补体激活系统 脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长 原因分析 吸入空气中的孢子为主要途径 SO 主要常常中枢神经系统 一般源自肺部播散 隐球菌感染常常累及CNS 原因分析 18 隐球菌感染的宿主因素 免疫缺陷 隐球菌为条件致病菌 主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病免疫功能正常人群吸入但是并未导致隐球菌感染 常表现为无症状携带显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是T细胞功能缺陷患者与隐球菌病有关的免疫能力低下的疾病逐渐增多 主要包括 艾滋病组织器官移植血液肿瘤肉瘤样病特发性CD4 T淋巴细胞减少症高IgM综合征等 李平 等 中国真菌学杂志 2011 6 3 186 189 19 肺隐球菌病的
9、临床特点 在非免疫损害宿主相当常见 与国外文献不同 症状表现有很大不定性 从无症状到呼吸衰竭 影像学上特别要注意与肿瘤和其他感染相鉴别 20 肺隐球菌病的临床表现 症状和体征发热 咳嗽 以干咳为主或有少量痰液 可有胸痛和气急 其它症状包括少量咯血 盗汗 乏力和体重减轻 根据患者免疫状态的不同 可形成两种表现 无症状者 见于免疫机制健全者 组织学上表现为肉芽肿病变重症患者 显著气急和低氧血症 并常伴有基础疾病和免疫抑制状态 X线显示弥散性病变 组织学仅见少数炎症细胞 但可见有大量病原菌 21 肺隐球菌病的临床特点 症状表现有很大不定性 有表现为肺部结节影 而无任何症状 体检发现 有时误诊为肺TB
10、或肺MT有些有轻咳 痰血 发热 胸痛等少数呈急性肺炎表现 有高热 气急 低氧血症 可导致急性呼吸衰竭 Wei ChouChangetalPulmonaryCryptococcosis ComparisonofClinicalandRadiographicCharacteristicsinImmunocompetentandImmunocompromisedPatientsChest2006 129 333 340 22 肺隐球菌病的临床特点 症状表现有很大不定性 免疫受损者多起病症状明显 病灶易播散 除中枢神经系统外还可由血行至骨 皮肤及其他部位 病程可急性进展 部分患者甚至发生呼吸衰竭 予积
11、极治疗后病死率仍高 而免疫健全者常在体检或其他疾病随访中发现肺部局限病灶 症状隐匿或缺乏特征 易漏诊或误诊 VilchezRA etal Cryptococcosisinorgantransplantrecipients anoverview AmJTransplant 2002 2 575 580 23 肺隐球菌病 影像学 LindellRM etRadiology 2005 236 326 331 最常见征象 单发或多发结节或肿块其他征象 气腔实变 主要见于免疫抑制患者 空洞形成 好发于年轻成人和免疫抑制者 肺门淋巴结增大 主要见于免疫抑制患者 弥漫性网织小结节状或毛玻璃样阴影 见于免疫抑
12、制患者 24 578例肺隐球菌病患者肺部影像学病灶类型 25 临床类型 无症状型 仅在X线检查时偶然发现 见于免疫机制健全者 慢性型 起病隐匿 症状类似肺结核 很少阳性体征 急性型 表现为急性肺炎 可迅速进展导致呼吸衰竭 多见于AIDS和其他原因所致严重免疫抑制患者 播散型 肺炎伴肺外感染 除中枢神经系统外 还可以播散至骨骼 皮肤 前列腺或其他部位 在严重免疫抑制患者可以出现隐球菌血症 26 CNS隐球菌病 脑膜炎 最为常见脑膜脑炎脑脓肿脑或脊髓的肉芽肿 27 临床表现 28 基础疾病 29 误诊疾病 30 临床检测及注意事项 隐球菌抗原实验 脑脊液92 血液75 类风湿因子致假阳性1 4或1 8提示感染 结合临床解释HIV 的病人治疗后抗原滴度反应疗效涂片 3 5ml 离心 染色培养 致病菌25 和37 均生长 2 5天 非致病37 不生长 脑脊液83 血8 31 首诊误诊率 80 死亡率 25 65 未经治疗病人的死亡率 100 致残率 50 失明和失聪 全球死亡人数 60万 年 隐球菌感染诊治困难 LinX Nature 2005 434 1017 21 32 常见真菌感染的治疗 抗微生物药物的选择 谢谢
